脑栓通胶囊对脑梗死患者基质金属蛋白酶9及颈动脉粥样硬化斑块的影响

周 进 彭 蔚 杨 勇

1.广州市第一人民医院神经内科，广东 广州 510180；2.广州市第一人民医院中医科，广东 广州 510180

急性脑梗死已成为我国人口死亡及致残的主要病因之一。脑梗死有很多独立危险因素，尤其与颈动脉粥样硬化狭窄密切相关[1]。在脑梗死的治疗和二级预防过程中，稳定和缩小斑块是重要手段之一。近年研究发现，基质金属蛋白酶（MMPs）在动脉粥样硬化形成及斑块的不稳定性改变中起重要作用。MMP-9是MMPs中的重要成员，在脑梗死患者中的表达高于其他MMPs类型[2-3]。目前脑栓通已被广泛应用于临床缺血性脑血管疾病的预防和治疗中，本研究旨在观察脑栓通对合并颈动脉斑块的脑梗死患者血清MMP-9及颈动脉斑块的影响，并初步探讨其可能的作用靶点。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年9月～2011年8月在我院神经内科住院，定位于颈内动脉系统的动脉粥样硬化性脑梗死患者共132例，发病时间均在24 h内，男68例，女64例，年龄45～80岁，平均（63.4±8.7）岁。其中合并高血压118例，糖尿病62例，冠心病26例。全部经颈动脉彩超评估存在颈动脉粥样硬化易损斑块形成。入选标准：①符合全国第4届脑血管病学术会议修订的诊断标准[4]，全部病例均经头颅CT和（或）头颅MRI检查确诊；②NIHSS评分小于20分。排除标准：①出血性卒中或既往6个月内有显著出血性疾病；②严重中枢神经系统损害病史；③近2周有感染史；④行颈动脉支架术或颈动脉内膜剥脱术者；⑤对他汀类药物及脑栓通成分过敏；⑥有明显肝肾功能异常或严重心脏疾患（心房颤动、心功能衰竭、近期心肌梗死史）；⑦患各种急慢性炎症、肿瘤、结缔组织或免疫系统疾病。所有入组病例按随机原则分为常规组与脑栓通组，每组66例。两组患者在年龄、性别、伴发疾病、NIHSS评分及颈动脉狭窄程度等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，所有患者均签署知情同意书。另选40名健康体检者为对照组，男25名，女15 名；年龄 42～82 岁，平均（61.9±9.2）岁，无心脑血管病史，无神经系统症状体征。

1.2 方法

常规组给予常规治疗（拜阿司匹林0.1 g，1次/d+立普妥20 mg，1次/d+脑保护药物），脑栓通组在常规治疗基础上加用脑栓通口服（0.4 mg/粒，广东华南药业集团有限公司，国药准字 Z20040093），3粒/次，3次/d，连服 6个月。另如合并高血压、糖尿病者均常规予以降压、降糖药物。

1.3 观察指标

1.3.1 血清MMP-9水平 入选患者在治疗前、治疗后5 d及14 d清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，对照组采集清晨空腹血1次，肝素钠抗凝，以3000 r/min离心10 min，提取血浆，置-30℃冰箱中保存待查。MMP-9采用ELISA法测定，试剂盒由美国R&D Systems公司生产，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.2 颈动脉超声检查 采用Philip IE33彩色多普勒声像诊断仪，超声探头频率为5～10 MHz，受检者取仰卧位，充分暴露颈部，探头纵切、横切面显示颈动脉，依次显示颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉、颈外动脉，观察血管走行、管壁三层回声及斑块情况，均由有经验的超声科医生测定。颈动脉粥样硬化诊断标准：以颈动脉内中膜厚度 （intima-media thickness，IMT）≥1.0 mm（颈动脉分又处≥1.2 mm）作为 IMT增厚标准；IMT局限性增厚＞1.3 mm定义为斑块形成。根据回声特点，将局部呈低回声、等回声或混合回声的斑块定义为不稳定斑块。本组病例均为存在颈动脉粥样硬化不稳定斑块患者。

分别于治疗前及治疗后14 d、3个月、6个月测定：①IMT：取双侧IMT平均值行统计分析。②动脉粥样硬化斑块积分（Crouse积分）：分别将同侧颈动脉各个孤立斑块的最大厚度相加，得到该侧颈动脉斑块积分，双侧颈动脉斑块积分之和为斑块总积分。③斑块总面积：双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉及颈外动脉各个孤立的动脉粥样斑块面积总和。

1.4 统计学方法

应用SPSS 11.5软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，行正态性检验符合正态分布者，两独立样本的比较用t（t'）检验，多个独立样本的比较用单因素方差分析，重复测量的计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗6个月后，全部患者血、尿常规及肝、肾功能均无明显变化。常规组有1例患者因肌酶高于正常值2倍而退出试验，余患者均顺利通过本次试验。

2.1 三组血清MMP-9含量比较

治疗前两组患者MMP-9明显升高，与对照组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第5天两组MMP-9仍持续升高，但脑栓通组升高幅度较常规组低，两者比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。治疗后14 d两组患者MMP-9与治疗前相比均不同程度下降，脑栓通组降低更明显，组间比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 三组血清MMP-9含量比较（，μg/L）

表1 三组血清MMP-9含量比较（，μg/L）

注：与对照组比较，aP＜0.01；与本组治疗前比较，bP＜0.01；与常规组比较，cP＜0.01

组别 例数 MMP-9常规组治疗前治疗后5 d治疗后14 d脑栓通组治疗前治疗后5 d治疗后14 d对照组65218.23±42.11a 431.41±48.62b 159.32±28.08b 6640223.49±36.52a 382.20±39.41bc 126.74±32.92bc 92.67±35.06

2.2 脑栓通组和常规组治疗前后IMT、Crouse积分及斑块总面积的比较

脑栓通组和常规组患者在治疗3个月后IMT均减少，斑块积分减少，斑块总面积缩小，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示两组患者颈动脉粥样硬化斑块改善。随着治疗时间的延长，脑栓通组疗效更显著，治疗6个月后两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

目前普遍认为，颈动脉粥样斑块破裂、继发性血栓形成导致血栓性颈动脉闭塞和（或）血栓栓塞是缺血性脑血管病的主要机制之一[5-6]。MMPs家族在人的动脉斑块损伤部位表达。激活的MMPs降解纤维帽的结构基质组成，削弱纤维帽，成为斑块不稳定的主要因素。在外在触发条件下，斑块破裂，释放大量组织因子，激活血小板和凝血系统，形成血栓，导致心脑血管疾病[7]。Loftus等[2]报道缺血性脑血管病发作时间＜1个月患者斑块MMP-9含量、活性、斑块破裂发生率均高于其他组。Alvarez等[8]报道缺血性脑血管病患者MMP-9含量高于无症状患者，不稳定颈动脉斑块组MMP-9含量高于稳定型颈动脉斑块组。MMP-9水平增高，导致斑块不稳定，易脱落形成栓子，是脑梗死发生及再发的危险因素之一。

表2 脑栓通组和常规组治疗前后IMT、Crouse积分及斑块总面积的比较（）

表2 脑栓通组和常规组治疗前后IMT、Crouse积分及斑块总面积的比较（）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与常规组比较，bP＜0.05

组别 例数 IMT（mm） Crouse积分（分）斑块总面积（cm2）常规组治疗前治疗后14 d治疗后3个月治疗后6个月脑栓通组治疗前治疗后14 d治疗后3个月治疗后6个月651.30±0.191.29±0.151.19±0.11a 1.13±0.20a 213.63±19.14211.38±18.25195.82±18.31a 182.76±14.81a 27.47±10.5127.08±12.2524.08±8.91a 21.93±7.43a 661.31±0.231.28±0.181.16±0.13a 1.06±0.17ab 215.42±18.28212.56±17.49194.01±15.42a 177.14±16.20ab 28.16±11.3227.84±10.7223.36±9.41a 19.06±6.37ab

本研究显示，合并颈动脉粥样硬化易损斑块形成的急性脑梗塞患者发病时MMP-9显著升高，治疗后5 d虽仍持续升高，但与单用阿托伐他汀钙治疗的常规组比较，加用脑栓通后能更显著地降低患者血清MMP-9含量，且随治疗时间的延长疗效更明显。在颈动脉斑块形态方面，脑栓通和阿托伐他汀钙均可减少颈动脉内中膜厚度，降低颈动脉斑块积分，缩小易损斑块面积，从而提高颈动脉粥样硬化斑块的稳定性，抑制斑块生长与血栓形成，降低脑梗死再发的风险，且联用脑栓通后远期疗效更为突出。

中医学认为，颈动脉斑块属“有形之邪”，多因痰浊内阻、瘀血内停所致。临床所见合并颈动脉斑块的中风患者多属痰瘀阻络型，其治疗宜予化痰活血通络之剂。脑栓通胶囊由生蒲黄、赤芍、郁金、天麻、漏芦五种中药组成。现代药理学研究证明，生蒲黄通过调节脂质代谢、调控NO合成、抗脂质过氧化等途径以实现抗动脉粥样硬化的作用[9]。赤芍总苷能降低血黏度，延长凝血酶原时间，降低血纤维蛋白原浓度，抑制血小板聚集，从而达到抗血栓作用[10]。另有报道指出，郁金可减轻脂质过氧化反应，提高机体清除自由基能力，减轻NO介导的神经毒性作用，从而保护缺血性脑组织[11]。天麻煎剂能对抗大鼠肾上腺素（AD）的缩血管效应，对大鼠微循环障碍有显著的预防作用，阻止血栓形成[12]。亦有研究显示，漏芦具有提高细胞免疫、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗衰老等作用[13-15]。长期临床观察亦表明，脑栓通胶囊具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、降低血黏度、增加脑血流量等作用。

笔者观察到，在西医常规治疗基础上加服脑栓通胶囊，能明显降低急性期脑梗死患者血清炎症因子MMP-9的浓度，从而减轻对血管内皮的炎症损害作用，减少动脉粥样硬化的发生发展，提示该途径可能是该药治疗急性期脑梗死的作用机制之一。同时加服脑栓通胶囊后能改善颈动脉粥样斑块性状，提高斑块稳定性，其远期疗效随疗程的延长而增加，能降低脑梗死再发风险，为脑栓通应用于缺血性脑血管病的二级预防提供依据。

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