环孢素A 与他克莫司应用于肝移植受者的药物经济学评价

杨 晨，黄 海

随着肝脏移植外科技术的日益成熟、免疫抑制方案临床应用经验的不断积累，肝脏移植的免疫抑制方案有了新的发展趋势，如皮质激素的撤除、加强肾脏的保护、钙调神经磷酸抑制剂(Calcineuri inhibitor，CNI)的撤除、个体化用药等［1］。影响移植预后的主要因素除患者本身的疾病及免疫功能状态、供者与受者人体白细胞抗原A 系统(HLA)的组织配型外，最重要的就是免疫抑制剂的选择。环孢素A 与他克莫司是目前器官移植领域中广泛应用的免疫抑制剂。虽然二者分子结构完全不同，但均属于CNI。笔者对服用2 种药物的门诊患者进行随访调查，并应用药物经济学原理，对肝移植受者用药进行成本-效果分析。旨在为临床提供用药参考，减轻患者用药经济负担。

1 资料与方法

1.1 病例分组 选择在我院接受肝移植，并于2010 年1 月-2011 年12 月在门诊继续治疗的患者共60 例。按所用免疫抑制剂种类分为2 组，Ⅰ组为环孢素A 胶囊组，Ⅱ组为他克莫司胶囊组，每组30 例。术后时间均超过3 个月。年龄:Ⅰ组32 ～65 岁，Ⅱ组33 ～64 岁;体重:Ⅰ组52 ～78 kg，Ⅱ组50 ～73 kg。两组年龄、性别、原发病、供肝条件、配型、肝肾功能等比较，差异无统计学意义，且术后情况良好，具有较好的肝、肾功能。

1.2 治疗方法

1.2.1 Ⅰ组免疫抑制方案 服用环孢素A 胶囊(杭州中美华东制药有限公司)，治疗应于移植手术前12 h 开始，10 ～15 mg/(kg·d)，维持至术后1 ～2 周，再逐渐减量至2 ～6 mg/(kg·d)，分早晚2次口服。服药后根据血药浓度检测(TDM)结果调整用量，TDM 监测采用酶放大免疫检测技术，仪器选择德国西门子公司的Viva-E 药物分析仪。术后2 个月内每周测定1 次，第3 个月每2 周测定1次，半年后每月测定1 次。

1.2.2 Ⅱ组免疫抑制方案 服用他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司)，口服初始剂量为0.1 ～0.2 mg/(kg·d)，分早晚2 次口服，术后6 h开始用药。服药后根据TDM 结果调整用量(方法同“1.2.1”项)。术后2 个月内每周测定1 次，第3个月每2 周测定1 次，半年后每月测定1 次。若全血浓度维持在20 ng/mL 以下，大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量，且患者临床状况良好，无须调整剂量。

1.3 成本确定 药物经济学评价理论上包括所有相关成本［2］，具体包括药品、治疗、实验检测、劳动消耗等一切费用。但根据实际情况，结合研究经验，本文的成本数据仅考虑肝移植患者术后6个月的免疫抑制剂药费、血药浓度监测费和肝肾功能检测费用，其余的间接成本和直接非医疗成本忽略不计(价格参照我院2011 年价格)。

1.4 疗效的确立 根据患者临床体征、血药浓度监测结果、肝肾功能，检查移植肝彩超，急性排斥发生率及药物不良反应来评价疗效。并将每次血药浓度测定值与理想参考值进行比较，计算偏离次数范围。在两组患者临床体征、肝肾功能、移植肝彩超、急性排斥发生率及药物不良反应差异无统计学意义的情况下，以偏离理想血药浓度范围的情况和生化指标相结合确定有效率［3］。

1.5 统计处理 应用SPSS 13.0 统计软件进行数据处理。计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 效果评价 临床疗效包括临床检查体征符合正常标准，肝功能在正常范围之内，肝彩超从形态、回声等指标判断。见表1。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

Ⅰ组出现肾功能损害1 例，高血压2 例，胃肠功能紊乱2 例，齿龈增生1 例，多毛2 例。Ⅱ组出现肾功能损害1 例，高血糖1 例，胃肠功能紊乱1例，震颤2 例，感觉异常1 例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

表2 两组不良反应比较

肝移植受者术后6 个月的CsA 血药浓度范围C0:150 ～400 ng/mL;C2:100 ～200 ng/mL(肝)，FK506 血药浓度范围:4 ～12 ng/mL。Ⅰ组30 例肝移植受者50 次全血CsA 血药浓度测定中，7 次高于上限，4 次低于下限，39 次在正常范围内，偏离范围率为22%。Ⅱ组30 例肝移植受者50 次全血FK506 血药浓度测定，3 次高于上限，4 次低于下限，43 次在正常范围内，偏离范围率为14%。两组患者的临床疗效、不良反应发生率均在正常范围内，因此，可根据血药浓度监测偏离范围发生率来确定有效率。见表3。

表3 两组血药浓度监测结果比较

2.2 成本评价 计算每位患者1 个月的免疫抑制药品费用和血药浓度监测费用。全血CsA 血药浓度监测费用与全血FK506 血药浓度监测费用相同，均为290 元/次，即两组每月每患者的血药浓度监测成本为1 160 元。环孢素A 胶囊的规格有10 mg×50 粒/盒、25 mg×50 粒/盒2 种，每盒药价分别为151、305.5 元;他克莫司胶囊的规格为1 mg×50 粒/盒，药价为895 元。经计算，两组患者治疗1 个月的药费:Ⅰ组(4 063.1 ±460.51)元，Ⅱ组(3 682.9 ± 457.2)元，总成本分别为Ⅰ组(4 353.1 ±460.51)元，Ⅱ组(3 972.9 ±457.2)元。

2.3 成本-效果分析 成本-效果分析旨在选择达到某一治疗效果时费用最低的药物治疗方案，而成本与效果之比将两者有机地结合在一起，即单位效果成本(见表4)。同时以Ⅱ组为对照，计算增加的费用/增加的效果，可表示每增加1 个单位效果，Ⅱ组比Ⅰ组少用的或多用的成本。

表4 两组的成本－效果比较

3 讨论

CsA 与FK506 作为一种分子胶，与细胞内的神经钙蛋白黏合在一起，从而阻断神经钙蛋白的生物活性，使细胞内钙依赖性信息通道传导受阻，导致白细胞介素(IL)-2 合成减少，最终抑制由IL-2 介导的T 细胞活化过程［4］。

器官移植术后，为获得理想的免疫抑制效果，必须通过监测血药浓度，制订个体化给药方案。因此，对环孢素A 血药浓度进行监测，探讨影响血药浓度变化的可能因素，对提高器官移植的成功率，促进其在自身免疫性疾病治疗中的合理应用，降低毒性和不良反应，具有重要的临床意义［5］，对于他克莫司的临床使用具有同样的重要性。

本研究结果表明，两组临床疗效、不良反应发生率、血药浓度监测结果比较，差异无统计学意义。Ⅰ组成本- 效果比高于Ⅱ组。同时，以Ⅱ组为对照，计算增加的费用/增加的效果(△C/△E)，结果每增加1 个单位效果，Ⅰ组比Ⅱ组少用47.53 元(未考虑隐形成本)。

近年来，器官移植技术已经走向成熟，免疫抑制药物的术后管理成为决定其成败的主要因素［6-7］。他克莫司对细胞免疫和体液免疫的抑制作用是环孢素A 的10 ～100 倍，与环孢素A 相比，最大的优势是肝脏毒性小，适用于肝功能异常的移植患者。他克莫司可逆转已发生的排斥反应，使器官移植的存活率大大提高［8］。从药物经济学角度分析，肝移植受者应用他克莫司胶囊比环孢素A 胶囊更为经济，且疗效略高，为肝移植受者使用的较佳方案，此结果与国内多位学者研究结果一致。

［1］ 杨星，卢倩，刘祥德，等.肝移植术后转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案的临床应用［J］.实用医院临床杂志，2011，8(6):51-55.

［2］ 耿向楠，韩晟，肖鲁，等.我国基本药物经济性评价方法初探［J］.中国药学杂志，2011，45(12):963-966.

［3］ 王欣，谈恒山，张晋萍，等.肝移植受者应用国产与进口环孢素的成本-效果分析［J］.中国药师，2006，9(1):49-50.

［4］ 马永文，王东文，石韶华，等.他克莫司与环孢素A 在肾移植术后应用的综合评价［J］. 实用医技杂志，2011，18(7):677-679.

［5］ 王庆娥. 肾移植患者环孢素A 血药浓度监测及结果分析［J］.临床合理用药，2011，4(9B):144-145.

［6］ 贾金梅.肝移植术后免疫抑制剂的临床应用分析［J］. 中国医药，2011，6(12):1467-1469.

［7］ 唐薇，胡丹.肾移植受者联合应用五酯胶囊与FK506 的药物经济学研究［J］.护理实践与研究，2011，8(4):13-14.

［8］ 王志宏，刘蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展［J］. 临床合理用药，2011，4(1):117-121.