米力农对严重慢性心力衰竭患者血清基质金属蛋白酶－9及B型钠尿肽水平的短期影响

蔡伦安 卢永昕 苏冠华

2 华中科技大学同济医学院附属协和医院 心内科 430022

心室重塑是慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)发生、发展的基本病理生理机制，心室重塑是决定慢性心力衰竭患者心功能状态及其预后的主要因素。心肌中的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)能够降解细胞外基质，影响心室重构［1］。基质金属蛋白酶(MMPs)是心室重塑过程中基质降解的主要因子，在衰竭的心脏中直接调节或通过MMPs的调节因子来间接调节MMPs的活性，可影响心室重构，进而影响心力衰竭的进展。基质金属蛋白酶－9(MMP-9)能够特异性地降解胶原蛋白和基底膜，在基质成分的降解中发挥主要作用。米力农具有改善心脏收缩、舒张功能及扩张血管的作用。本研究旨在探讨米力农对严重慢性心力衰竭(CHF)患者血清基质金属蛋白酶－9(MMP-9)及B型钠尿肽(BNP)水平的影响。

1.材料与方法

1.1 材料 选择2009年1月至2010年12月在我院住院的慢性心力衰竭患者66例，心功能Ⅲ～Ⅳ级(NYHA分级)，其中男性42例，女性24例;年龄35～70岁，平均年龄58.4±7.9岁，病程为5～15年，均为严重CHF患者，其中心功能Ⅲ级45例，Ⅳ级21例。基础疾病为缺血性心脏病36例、高血压12例、扩张性心肌病12例及风湿性心脏病6例。剔除下列情形:急性冠脉综合征、急性脑血管意外、严重肝肾功能不全、肺栓塞、晚期肿瘤、严重感染性疾病、免疫性疾病及甲状腺疾病等。

1.2 治疗方法 66例慢性心力衰竭患者随机分为米力农治疗组和常规治疗组，常规治疗包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯、硝酸酯类等药物，必要时根据病情应用洋地黄、多巴酚丁胺等正性肌力药物及抗生素等治疗。米力农治疗组是在常规治疗基础上，同时应用米力农注射液(山东鲁南贝特制药有限公司提供)，静脉注射负荷量25～50μg/L，20分钟后以0.375～0.75μg/(kg·min)静脉滴注，于治疗7天后评价治疗效果并进行血清MMP-9及BNP的检测。

1.3 MMP-9及BNP的检测 于治疗前及治疗7天后测定血清MMP-9及BNP水平。取清晨空腹静脉血3m l，静置30分钟后离心分离血清，分装于两只冷冻管，置于－70℃冰箱保存待测MMP-9及 BNP。MMP-9及 BNP的检测采用 ELISA法，采用全自动酶标仪(Multiskanmk3型，Labsystem Dragon公司)进行测定血浆MMP-9和BNP，上述试剂均购自深圳晶美生物工程有限公司，严格按照试剂盒操作步骤进行操作。

1.4 超声心电图检查 应用彩色多普勒超声心动图仪(美国 GE-Vivid 7型)，分别测定左心室收缩末内径(LVESD)、舒张末内径(LVEDD)，计算左心室射血分数(LVEF)［根据公式(EDV-ESV)/EDV×100%计算］。

1.5 临床疗效判断 显效:症状、体征基本缓解，心功能改善Ⅱ级以上;有效:症状、体征部分缓解，心功能改善Ⅰ级以上;无效:症状、体征无好转，心功能无改善。总有效率:显效+有效/患者总数。

1.6 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件进行数据分析，计量资料均以(±s)表示，采用 t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组治疗后临床疗效 慢性心力衰竭患者治疗7天后，米力农治疗组显效 14例(41.18%)、有效 17例(52.94%)及无效3例(8.82%)，总有效率为91.18%(31/34)。常规治疗组显效5例(15.63%)、有效15例(46.88%)及无效12例(37.5%)，总有效率为62.5%(20/32)，米力农治疗组总有效率显著高于常规治疗组(P＜0.05)。

2.2 慢性心力衰竭患者治疗前后血清MMP-9、BNP水平及LVEF的变化 慢性心力衰竭患者治疗7天后，米力农治疗组血清MMP-9及BNP水平显著低于治疗前(P＜0.05;P＜0.01)，亦显著低于常规治疗组(P＜0.01);米力农治疗组LVEF值显著高于治疗前(P＜0.05)，亦显著高于常规治疗组(P ＜0.01)，见表1。

表1 慢性心力衰竭患者治疗前后血清MMP-9、BNP水平及LVEF的变化

2.3 慢性心力衰竭患者应用米力农治疗后心律失常及死亡率的发生率 米力农治疗组在治疗期间出现2例频发室性早搏，1例死亡病例，其死亡原因可能为合并严重的肺部感染;常规治疗组在治疗期间出现2例频发室性早搏，1例死亡病例，其死亡原因可能为合并脑出血。两组在心律失常及死亡率的发生率方面无差异。

3.讨论

米力农为磷酸二酯酶－Ⅲ(PDE-Ⅲ)抑制剂，可明显减少心肌细胞中cAMP降解，小量即对受磷蛋白磷酸化和肌浆网功能有选择性作用，使它们既能降低舒张期胞浆中Ca2+，又能升高收缩期胞浆中Ca2+。PDEⅢ抑制药对血管平滑肌有松弛作用，特别对静脉容量与肺血管床扩张较显，作用机制是PDEⅢ抑制药使血管平滑肌细胞中cGMP增加，激活蛋白激酶A(PKA)，引起血管舒张，从而增加了心肌收缩蛋白中可利用的钙离子浓度，能够增加收缩力及舒张血管［2］。本研究采用米力农对严重CHF患者短期治疗后总有效率显著高于常规治疗组，表明出米力农能够显著改善严重慢性心力衰竭患者的临床症状，提高患者的生活质量，米力农可能影响严重慢性心力衰竭患者心室重塑的进程。

心肌细胞外基质(ECM)由纤维胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质所组成，在维持心脏正常的结构和功能中有非常重要的作用。MMPs是一组对ECM有特异降解作用的锌依赖性蛋白水解酶，心肌ECM中的胶原蛋白可被MMPs降解，并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代，导致心脏扩大［3］。因此，MMPs通过影响 ECM的降解在心力衰竭的发生、发展中发挥着重要作用。MMP-9是MMPs家族中分子质量最大的酶，是最主要的MMPs之一，可降解基底膜IV型胶原，而导致心室重塑［4］。理论上抑制MMP-9的活性，可减少正常心肌胶原的破坏，预防心室重构及治疗心力衰竭。本研究显示，米力农治疗严重CHF患者能够显著降低血清MMP-9水平，其可能的原因为:米力农通过改善心室重构及功能恢复，提高MMPs组织抑制因子(TIMPs)的表达而降低MMPs的活性，TIMPs为MMPs的内源性特异抑制物，MMPs的活性可被TIMPs抑制，衰竭的心肌存在着MMPs/TIMPs平衡失调，米力农可能通过提高TIMPs的表达而降低MMP-9的活性［4］。

BNP作为心力衰竭的血浆标志物，在心力衰竭诊断、状况评估、判断预后和指导治疗方面的地位已经确立［5］。本研究显示，米力农短期应用能够降低严重慢性心力衰竭患者血清BNP水平，并显著提高左心室射血分数，表明米力农短期应用能够改善严重慢性心力衰竭患者的血液动力学参数。

既往曾认为米力农增加心力衰竭患者的死亡率，使这类药的应用受到挑战，但近年来这些药物的发展仍然在进行，其变化主要在:一是小剂量应用，是以前用量的1/3～1/6，不增加心率，不致心律失常，不增加死亡率;二是与β受体阻断药合用，其作用可能协同，有利于正性肌力作用的发挥;在不良反应方面则能相互减弱，如β受体阻断药能减慢心率，抗心律失常，而PDE-Ⅲ抑制剂的正性肌力作用又可抵消β受体阻断药的负性肌力作用［6］。本研究短期应用米力农能够改善严重慢性心力衰竭患者的临床症状及提高左心室射血分数，并降低血清MMP-9及BNP水平，表明米力农可能影响严重慢性心力衰竭患者心室重塑的进程，其对心律失常及死亡率的影响尚须大样本及更长期的观察。

1 Lee RT，Lammerding J.Signaling pathways that influence extraeellular remodeling［J］．JCard Fail，2002，8(2):339 －343.

2 陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学［M］．第三版.北京:人民卫生出版社，2003:521－522.

3 Spinale FG，Coker ML，Heung LJ，et al.A matrixmetalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventrieularmyocardium and is upregulated in heart failure［J］．Circulation，2000，102(10):1944－1949.

4 Li YY，Feng Y，Mc Tieman CF，et al.Downregulation ofmatrix metallopmteinases and reduction in collagen damage in the failing human heart after supportwith left ventricular assist devices［J］．Circulation，2001，104(6):1147 －1152.

5 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议［M］．中华心血管病杂志，2002，30(1):7－23.

6 Bairn OS，McDowell AV，Chemiles J，et al.Evaluation of a new bipyridine inotropic agent-milrinone-in patients with severe congestive heart failure.N Engl JMed［J］，1983，309(6):748 －756.