替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周疗效评估*

沈 强 唐 琰 朱传龙 高人焘

我们观察了替比夫定治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者48 周的生化学、病毒学和血清学应答情况，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择 选择2009年12月至2010年8月在我院就诊的慢性乙型肝炎患者48 例，男性35例，女性13 例，年龄17～67岁，平均年龄32.0±10.6岁。根据2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准诊断，所有患者HBsAg 和HBeAg 阳性、HBV DNA 阳性并持续6 个月以上，且既往未进行过抗病毒治疗，丙氨酸氨基转移酶持续异常超过3 个月。排除其他嗜肝病毒感染、酒精性或非酒精性肝病、药物性肝炎等其他肝病。

二、治疗方法 所有患者均给予替比夫定（北京诺华公司）600mg，每日1 次，治疗48 周。对丙氨酸氨基转移酶超过正常值10 倍以上者同时给予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊降酶治疗，但未用甘草酸及五味子制剂。

三、观察项目 采用ELISA 法检测HBeAg 和HBeAb（美国雅培公司）；采用实时荧光定量PCR 法检测HBV DNA（上海科华生物工程有限公司，最低检测值为500 拷贝/毫升）；使用日本和光纯药工业株式会社提供的生化试剂检测ALT 和AST（正常值上线为60U/L）。

四、疗效评价 ①病毒学应答：指血清HBV DNA 检测不到或低于检测下限（完全病毒学应答），或较基线下降≥2lgIU/ml（部分病毒学应答）；②血清学应答：指血清HBeAg 转阴或HBeAg 血清学转换；③生物化学应答：指血清ALT 和AST 同时恢复正常。

五、统计学处理 应用SPSS17.0 统计软件进行方差分析或非参数检验，小样本资料运用Monte-Carlo模拟方法计算精确概率，以P＜0.05 为差异有统计学意义，以P＜0.01 为差异有显著性统计学意义。

结果

一、治疗前基线情况 48 例患者治疗前ALT为 230.2±200.3U/L，AST 为 140.0±110.3U/L，HBV DNA 为 7.2±1.1lg 拷贝 /毫升。

二、治疗后 ALT 和 AST 复常、HBV DNA 阴转、HBeAg 消失和HBeAg 血清学转换情况 各项观察指标在12 周、24 周、48 周的应答情况见表1，其中治疗48 周时患者HBeAg 血清转换率明显提高。

表1 HBeAg 阳性患者应答（%）情况

三、治疗前ALT、AST 和HBV DNA 水平对应答率的影响 见表2。

表2 应答与无应答患者治疗前各项指标（S）的比较

讨论

在本组资料中，治疗前平均ALT 水平在230U/L，HBV DNA 水平在 7.16lg 拷贝 /毫升。替比夫定治疗12 周时血清学应答率为22.9%，病毒学应答率47.9%，生化学应答率47.9%。治疗48 周血清学应答率64.6%，病毒学应答率89.5%，生化学应答率87.5%。该研究结果与Gane 等[1～4]报道基本一致。

GLOBE 替比夫定研究认为，患者治疗2年时的疗效与基线特征明显相关。在基线ALT 水平≥2×正常值上限，且HBV DNA＜9lg 拷贝/毫升的HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗2年时HBV DNA 低于检测限的发生率为77%，HBeAg 血清转换率为47%[5]。Lee 等[6]研究结果也表明治疗前较高 ALT 水平（＞3×ULN）、较低 HBV DNA（＜7lg 拷贝 /毫升）是应用核苷类似物治疗后HBeAg 血清学转换的预测因素。然而，该研究结果是通过124 例HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定治疗得出的结论。占国清等[7]通过78 例HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者接受替比夫定治疗48 周，分析认为治疗前ALT、HBV DNA 水平和治疗12 周时病毒学应答可以作为预测疗效的指标。

2007年Keeffe 等[8]根据临床医学证据提出核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎时，需根据患者的应答情况，及时调整治疗方案，以降低耐药发生率，提高长期疗效，进而提出了路线图概念。该路线图认为治疗后24 周是预测远期疗效及耐药发生率的关键时间点。治疗后12 周可作为疗效的初始应答评估。如果HBV DNA 水平与基线相比下降幅度超过1 个lg 水平，则可继续现有治疗；如果HBV DNA 与基线相比下降小于1 个lg 水平，则应被视为原发治疗失败。如果是患者服药依从性差，则教育患者提高治疗依从性，继续治疗；如患者依从性良好，则需改变治疗方案，如加用或换用其他抗病毒药物，如阿德福韦酯等。

我国学者[9]认为24 周病毒学应答情况是判断替比夫定疗效的合理预测点。本组48 例HBeAg 阳性患者接受替比夫定治疗，在24 周生化学应答率与治疗前ALT 水平有关，发生生化学应答者治疗前ALT 水平显著高于未发生生化学应答者，差异有统计学意义（P＜0.05）。该研究结果与邹小静等研究报道基本一致[10]。HBeAg 血清学应答包括HBeAg 消失和转换。通常HBeAg 血清学转换与治疗前ALT 水平、HBV DNA 水平、病毒基因型、病毒变异和宿主免疫状态等有关[12，13]。You H 等[12]对 170 例慢性乙型肝炎患者进行核苷类似物治疗后认为，治疗过程中ALT 变化比治疗前ALT 水平更能准确地预测HBeAg 血清学转换，尤其在核苷酸类似物治疗过程中HBV DNA 下降缓慢，并且在最初治疗的1～2年内ALT 水平明显升高者，其后9 个月内发生HBeAg血清学转换的中位时间为24 个月。Huang 等[14]通过180 例HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韦或替比夫定治疗的随机对照研究表明，24 周时HBeAg 水平下降超过 2 个 lg 值是 52 周发生HBeAg 血清转换最有价值的预测因素。本组资料显示治疗24 周、48 周血清学应答率与治疗前ALT、AST、HBV DNA 水平无关，进一步支持在动态的HBeAg 血清学转换过程中ALT、HBV DNA 等动态变化可能有更好的预测作用，其中24 周可能是较好的疗效评价时间点，为替比夫定的优化治疗提供实践基础。

横纹肌溶解症是一类由于横纹肌破坏和崩解，导致肌酸激酶等肌细胞内的酶类进入细胞外液及血循环，引起内环境紊乱和急性肾衰竭的疾病，常由药物引起，其表现有肌痛、无力、肌酸激酶和肌酐升高等。朱瑞银最早在国内报道慢性乙型肝炎患者在替比夫定抗病毒治疗过程中出现横纹肌溶解症而死亡的病例[15]。本组患者服用替比夫定治疗48 周过程中，无诱因下发生3 例磷酸肌酸激酶（CK）水平升高（192～610 U/L），但患者无肌痛、乏力等横纹肌溶解症表现，经密切监测并继续治疗后，该3 例患者复查CK 水平均恢复正常，48 例患者均未发生其他不良事件。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.实用肝脏病杂志，2006，9（1）：8-18.

[2]Segovia MC，Chacra W，Gordon SC.Adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B: history and current uses.Expert Opin Pharmacother，2012，13（2）:245-254.

[3]Gane EJ，Wang Y，Liaw YF，et al.Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.Liver Int，2011，31（5）:676-684.

[4]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B.N Engl J Med，2007，357（25）:2576-2588.

[5]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2009，136（2）:486-495.

[6]Lee KM，Cho SW，Kim SW，et al.Effect of virological response on post-treatment durability of lamivudine-induced HBeAg seroconversion.J Viral Hepat，2002，9（3）:208-212.

[7]占国清，谭华炳，张薇薇，等.替比夫定治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效的预测指标.临床肝胆病杂志，2011，27（6）：608-610.

[8]Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al.Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（8）:890-897.

[9]替比夫定中国路线图专家讨论组.替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图.中华肝脏病杂志，2008，16（5）：323-325.

[10]邹小静，姜雪强，田德英.替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效及影响因素的研究.中西医结合肝病杂志，2011，21（1）：16-18.

[11]吴鹏，丛瑞，尤红.慢性乙型肝炎患者HBeAg 血清学转换的影响因素.实用肝脏病杂志，2010，13（6）：474-476.

[12]Lv GC，Ma WJ，Ying LJ，et al.Efficacy of telbivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with high baseline ALT levels.World J Gastroenterol，2010，16（32）:4095-4099.

[13]You H，Ma H，Liu T，et al.Different models of HBeAg seroconversion predicated by on-treatment ALT and HBV DNA profiles.J Viral Hepat，2009，16（12）:876-882.

[14]黄晶，陈小苹，陈学福，等.替比夫定和恩替卡韦治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的疗效及HBeAg 血清学转换的预测因素.中华肝脏病杂志，2011，19（3）：178-181.

[15]朱瑞银，吕世文，滕云龙.替比夫定致横纹肌溶解死亡1 例.中国药物警戒，2010，5：309-310.