阿莫西林组合药物专利分析与预警

张 溪 周 英 康旭亮 谌 侃 高 超 金 武

国家知识产权局专利审协作中心，北京 100190

阿莫西林是由英国比彻姆制药公司于1968年开发研制的，基本化合物专利为GB978178 A，并于1972年上市。由于其具有很好的吸收性和疗效，且治疗后一般不易复发，世界卫生组织推荐阿莫西林作为首选的β-内酰胺类口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置[1]。随后，于1981年，Beecham又开发研制了阿莫西林与克拉维酸组成的复合药物，以奥格门汀为商品名上市[2]，在各国临床得到广泛应用。除阿莫西林与克拉维酸组成的复合药物以外，阿莫西林与奥美拉唑、雷尼替丁、羧甲半胱氨酸的联用药物也成为临床常用的组合药物，取得了良好的抗菌效果[3-4]。阿莫西林复方制剂已成为近年来阿莫西林相关药物甚至抗生素类药物生产研发的热点，开发新的联用药物已成为当今计算机辅助药物设计、药物化学等相关学科中十分活跃的领域。本文通过对阿莫西林组合药物的专利申请、授权情况进行统计，分析阿莫西林专利技术现状，并在此基础上，预测阿莫西林组合药物的发展趋势，从而对我国相关企业给出建议。

1 国内外阿莫西林组合药物专利在我国的申请状况及比较分析

1.1 不同年度申请量分析

以我国国家知识产权局提供的中国专利检索系统为数据来源，对1995～2011年10月的阿莫西林组合药物专利申请进行统计，以关键词和分类号作为主要的检索手段来获取专利信息。关键词为阿莫西林，分类号为涉及A61K（医药）以及C07D（化合物），对检索结果进行逐一阅读与手工筛选，最终得到结果如表1所示：组合用药发明主题申请近年来呈现较快增长态势，从1996～2000年的5件增加至2006～2010年的82件，预期2011～2015年期间申请数量将突破200件，继续保持高位增长。由于2010～2011年的部分专利申请尚未公布，因此只有部分显示在表1中。

1.2 申请人类别及授权情况分析

从申请人类别来看，在国内申请公开的102件发明专利申请文献中，职务发明67件，占65.7%，其中，企业60件，高校7件，高校虽然仅有7件申请，但授权率达到100%，而企业授权率仅有33.30%。从上述情况可以看出，高校的新药研发能力较强，具有很强的创新精神，且注重专利申请质量。非职务发明35件，占34.3%，由于药物研发周期长、投入大、需要涉及多学科的团队协作，因此个人发明由于资金和实力的限制，往往发明高度不够，授权率较低。从授权率来看，国内申请102件，其中，64件已审，授权率为31.25%，而国外仅有9件申请，8件已审，授权率为62.50%。由此可以看出，我国国内的研究水平、对科研成果的转化和专利保护等方面的情况并不容乐观，国内申请人的研发创新能力相对较低且专利申请文件撰写能力仍有待提高。由表2可见，该领域在我国的专利申请量排名前8位的申请人情况，排名第1位的是济南康泉医药科技有限公司。

1.3 发明主题分布情况分析

阿莫西林组合用药的专利申请占到阿莫西林相关申请的49%，其次是关于剂型的申请占40%，制备方法占7%，制药用途占2%，结构改良以及其他类别各占1%。在组合用药发明主题中，与阿莫西林组合用药的药物主要分为5类，分别是增效剂、非抗菌作用药物、其他抗菌剂、中药以及生物材料，其中，前3种药物比例较高，分别占到发明主题总数的35%、32%及23%，与中药组合用药的申请占6%。细分与阿莫西林组合的具体药物，其中申请最多的是克拉维酸（钾），占到组合用药总数的23%，然后依次是（盐酸）氨溴索、舒巴坦、氟氯西林（钠）及甲硝唑。上述5种药物组合占到组合用药总数的56%。进一步分析药物组成可发现，克拉维酸（钾）和舒巴坦是增效剂、（盐酸）氨溴索是非抗菌作用药物、氟氯西林（钠）和甲硝唑是其他抗菌剂，即与阿莫西林组合的药物主要是增效剂、非抗菌作用药物及其他抗菌剂，这也与之前的用药分布统计结果相一致的。

表1 阿莫西林组合药物申请、授权情况统计（件）

表2 申请量排名前8位的申请人

2 专利预警及应对措施和建议

首先，国内制药企业应积极树立知识产权保护意识，重视并切实提高检索和撰写申请文件水平，一方面学习并借鉴已授权专利的申请、研发策略，另一方面应避免与现有技术研究方向的交叉或重叠，积极探索新的研发方向，有效提高国内专利申请的授权率。

其次，通过组合药物的联用机制可以看出，阿莫西林与增效剂联用主要是为了增加其抗菌力，提高抗菌效果。以内酰胺酶抑制剂为例，其可以抑制细菌体内的内酰胺酶，防止内酰胺结构的阿莫西林被酶解，从而提高其抗菌作用。阿莫西林与其他抗菌剂合用主要是为了扩大抗菌谱，不同抗菌剂的抗菌谱存在各种差异，对于抗菌谱互补的抗菌剂合用，往往可以达到广谱抗菌的效果。上述两种组合用药的直接目的都是为了获得更好的抗菌效果，但一个是侧重强度、而另一个则是侧重广度。在今后的研发方向上，可以考虑在强度和广度上进行适当的组合，以期达到更好的抗菌效果。与上述两种组合用药的思路不同，阿莫西林与非抗菌药物组合的目的往往是根据治疗疾病的性质所决定的。很多疾病的发生及发展往往伴随着多种不同的症状或病理特征，在部分疾病的发展过程中，细菌感染往往会成为其诱因或发展结果，在这种情况下，在制订治疗策略时，除了对症下药外，还要考虑不同药物的协同治疗，以期达到“治本”的效果。阿莫西林与非抗菌药物组合即是基于此种思路，以胃溃疡的治疗为例，常规用药是采用质子泵抑制剂进行治疗，但是，在病程发展过程中，一方面，幽门螺旋杆菌是胃溃疡的病因，另一方面，溃疡的发展也会导致局部的感染和炎症，因此，采用阿莫西林与质子泵抑制剂进行组合用药，相比单独用药往往能达到更好的治疗效果。由此可见，阿莫西林与非抗菌药物组合也会是今后组合用药发展的一个重要方向。

此外，阿莫西林与中药组合用药则是近年来出现的新思路，在抗菌领域，有很多中药或其组方制剂均具备良好的抗菌效果，如果将中药与阿莫西林组合，相比单独给药往往能够获得更好的抗菌效果 （克服细菌的耐药性或增加作用位点）。如东北农业大学的申请号为200910159913.7的专利申请，现已授权，要求保护连翘提取物和阿莫西林按照4∶1的重量比例组成复方药物，并证明了相比于单独的抑菌活性，从体内外实验结果可以看出将连翘提取物和阿莫西林配伍在一起使用时具有显著的协同抑制猪链球菌的功效。近年来，“中西药结合”也是药物研发和生产的热点，社会认可度较好，该方向的研发优势是研发成本相对较低、专利生产力转化较快；缺点是中药作用机理不明确、疗效判定标准及药品标准不易确定，从研发到生产准入可能存在一定壁垒。因而，我国企业应尽可能的利用药效作用明确和应用已较为成熟的中药材或提取物，从药物的作用机理出发，探寻与阿莫西林组合后能产生协同作用的中西药组合物。

从上述分析可知，阿莫西林的药物组合物是近年的研究热点，我国制药企业应加强对阿莫西林组合物的研究，尤其是新出现的阿莫西林与中药联合使用方面的研究。中药在我国使用源远流长，在长期的使用过程中，积累了大量具有确切疗效的抗菌中药材，目前，随着中医药现代化的研究，越来越多的中药有效部位、有效成分不断的提出，因此，将中药提取物与阿莫西林联合使用对我国制药企业来说具有得天独厚的优势，我国制药企业应积极进行研究并进行专利布局，为将来新药的销售护航。

[1]张骁，束梅英，张韬.阿莫西林的市场现状及前景[J].中国药房，2002，13（9）： 519-521.

[2]郑根亮.奥格门汀的药理及临床应用[J].中国医院药学杂志，1993，13（4）：160-161.

[3]李小青，黄文祥.β-内酰胺酶抑制剂研究进展[J].现代医药卫生，2006，22（3）：356-357.

[4]颜廷旭，王宇，杨玲.阿莫西林的临床应用[J].中国实用医药，2010，5（21）：135-136.