不同剂量乌司他丁在原位肝移植术中对凝血和纤溶系统的影响

徐 震 王卓强 王恒林 王显望 吕宝胜

解放军第三〇九医院麻醉科，北京 100091

肝移植作为终末期肝病最有效的治疗方法之一，其成败在相当程度上受到术中凝血和纤溶调控的影响。乌司他丁作为一种广谱非选择性丝氨酸蛋白酶抑制剂，除了抗炎、抗休克、对大器官的保护作用以外，其血液保护作用一直未有定论。本研究选择重度肝硬化患者为研究对象，观察不同剂量乌司他丁对肝移植术中各期凝血和纤溶系统的影响，以期提出有利于改善重度肝硬化患者肝移植围麻醉期凝血和纤溶状况的合理给药模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2009年6月～2011年12月80例重度肝硬化患者，ASA分级Ⅲ～Ⅳ级，男63例，女17例；年龄25～74岁；其中肝炎后肝硬化65例，酒精性肝硬化12例，胆汁淤积型肝硬化3例。均行经典原位肝移植术，均签署知情同意书和征得医院伦理委员会同意。根据乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司）不同用量随机分为四组，每组20例，均自手术开始泵至手术结束，手术时长8～10 h。组1（U1组）：乌司他丁泵入 1×104U/kg；组 2（U2组）：乌司他丁泵入 2×104U/kg；组 3（U3组）：乌司他丁泵入 4×104U/kg；对照组（C 组）：以等容生理盐水代替。四组患者性别、年龄、体重、病种及手术时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 凝血、纤溶以及出血量监测

于术前（T0）、无肝前期 60 min（T1）、无肝期 20 min（T2）、新肝期 20 min（T3）、关腹前 30 min（T4）静脉采血，检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血激酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）、D-二聚体（DDimer），同时用Sonoclot凝血及血小板功能分析仪测定激活全血凝固时间（ACT）、凝血速率（CR）及血小板功能（PF）变化，由自体血回收机记录的回收血量与纱垫称重计算的出血量累加得出整个术程出血量，统计输入悬浮红细胞和新鲜冰冻血浆量。

1.3 术中管理

按统一输血指征进行不同血制品的输注，如悬浮红细胞（HGB＜80 g/L），新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物（PT＞17 s），血小板（PLT＜50×109/L），纤维蛋白原（FIB＜1.0 g/L）。术中凝血检测证实患者存在纤溶亢进时，给予100～200 mg的氨甲苯酸；新肝期APTT＞100 s，予鱼精蛋白0.5 mg/kg。关腹前将HGB调整到≥100 g/L。

1.4 术后随访

术后随访1年，统计发生肝动脉、门静脉血栓的例数及转归。

1.5统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用方差分析，两两比较采用 LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乌司他丁对常规实验室凝血指标的影响

从术前到新肝期20 min，随着手术进展，四组患者的PT、APTT、TT呈现逐渐延长的趋势，关腹前30 min有所好转；FIB、PLT逐渐减少，但前者在关腹前30 min有所逆转；DDimer均逐渐增加。组间比较，乌司他丁各剂量组的PT、TT、PLT在同时间点与C组未见显著性差异 （P＞0.05）；U3组的APTT在术中各时间点均较C组显著延长；FIB在U2组T4、U3组 T2～4与 C 组相比显著增加；D-Dimer在 U3组 T3、T4与 C 组比较显著减少（P＜0.05）。见表1。

2.2 乌司他丁对Sonoclot凝血及血小板功能指标的影响

从术前到新肝期20 min，四组的ACT逐渐延长，CR、PF逐渐降低，至关腹前30 min均有所逆转。组间比较，U3组的ACT在T2～4较C组显著延长， 同是 U3组的 CR在 T4、PF在T3、T4均较 C 组显著提高（P ＜ 0.05）。 见表 2。

2.3 乌司他丁对失血和输注成分血量的影响

依乌司他丁用量的增大，失血量、输红细胞以及血浆量逐渐减少，其中U2组的输红细胞及血浆量较C组有统计学差异 （P＜0.05）；U3组的失血量、输红细胞以及血浆量与C组差异显著（P＜0.01）。见表3。

2.4 不良反应

随访80例肝移植手术患者均未发现肝动脉、门静脉血栓的发生。

3 讨论

肝移植手术是治疗终末期肝病最有效的手段之一，原发疾病不同，术中失血量变化较大。由于手术技术的日臻成熟和限制性输液技术的使用，近年国际报道的红细胞需求中位数为2～5单位，较之以前有了很大的降幅。但伴随门脉压降低的同时是肾血流的灌注不足，已有多中心研究发现，采用限制性输液的肝移植患者，其肾衰发生率和死亡率显著性升高[1]。因此，如果片面追求降低术中出血量而忽略远期生存质量和存活率显然是顾此失彼的做法，如能从凝血调控入手，兼顾肺肾等重要脏器的保护，则可能收到更好的近、远期效果。我科自1999年开展肝移植手术麻醉以来，在围麻醉期凝血功能调控和容量治疗方面积累和借鉴了一些经验[2]，与此同时，国际上关于肝移植围麻醉期凝血功能的调控也有了一些知识的更新[3]，比如，终末期肝病时，作为介导血小板黏附作用的血管假性血友病因子（von willebrand factor，V-W因子）处在高水平，可以弥补血小板在数量和功能上的缺失；PT、APTT延长所呈现的凝血功能减退的表象，并没有把同时存在的抗凝物质如蛋白C、抗凝血酶的浓度降低综合考虑进去。终末期肝病的凝血紊乱不仅是促凝功能的降低，实际上抗凝功能同样低下，呈现给我们的是两者一个暂时的、脆弱的平衡，一旦平衡打破，促凝功能过低或抗凝功能过强则易引起失血，反之则易引发血栓性疾病，特别是直接关系到移植成败的门静脉或肝动脉血栓[4]。因此，如能筛选一些药物或策略可以帮助维持平衡的稳态，则可能既起到血液保护的作用，又能够减少血栓性事件的发生。

对纤溶亢进和炎症介质的调节作用一度使抑肽酶在肝移植中广泛使用，并起到良好的血液保护作用。但其因为潜在应用风险而被限用后，乌司他丁——另一种蛋白酶抑制剂开始受到关注。它对包括纤溶酶在内的多种酶有抑制作用。在肝移植中，其肺、肾保护作用已经得到了广泛的认可[5-6]，但对于其血液保护作用，一直存在争议。受到抑肽酶的血液保护作用具有剂量依赖性的启发，笔者尝试观察乌司他丁在不同剂量梯度下对肝移植术中凝血功能的影响，以期对其作用提供一个客观的评价。

本研究综合了常规实验室凝血检测和Sonoclot凝血及血小板功能检测的结果，后者可动态地反映凝血过程，同时可以提供血小板功能的信息（其各指标正常值和意义可参见本科室前期研究[2]）。从结果上看，乌司他丁1×104U/kg和2×104U/kg尚不足以明显改善凝血和纤溶指标，而4×104U/kg组在改善无肝期和新肝期指标的同时，显著减少了术中失血量和输注血液制品量。

表1 不同剂量乌司他丁对肝移植术围麻醉期凝血功能的影响（x±s，n=20）

表2 不同剂量乌司他丁对肝移植术围麻醉期Sonoclot凝血及血小板功能监测的影响（x±s，n=20）

表3 不同剂量乌司他丁对肝移植术围麻醉期失血和输注成分血量的影响（x±s，mL，n=20）

目前了解的乌司他丁凝血调控机制为：①抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ等的过度激活，减少了这些凝血因子的大量消耗，有利于维护术后凝血系统的正常功能[7]；②抑制纤溶酶，进而抑制纤溶系统的激活，减少纤维蛋白的分解，使已形成的血栓更加稳固；③改善血小板花生四烯酸代谢，对维护血小板正常聚集功能、维护血管正常舒缩功能及内皮细胞完整性具有重要意义[8]。上述实验结果提示，乌司他丁呈剂量依赖性地抑制内源性凝血途径，改善纤溶亢进以及保护血小板功能。从减少失血和输血量来看，促凝机制发挥了显著的作用；而从远期疗效观察未发现一例门脉和肝动脉血栓这一点来看，其促凝作用具有一定的自限性，或者说它在促凝和抑凝之间维持着一个平衡。这也同时论证了在目前剂量范围内，肝移植术中运用乌司他丁，无论近期还是远期都是安全的。

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