人尿激肽原酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效观察

(海南省人民医院，海口570311)

急性脑梗死系常见的神经内科急症，患者脑组织损伤严重，其病死率虽比脑出血低，但致残率高，严重影响患者生存质量。人尿激肽原酶是从人尿中提取的蛋白水解酶，是近年研制的治疗脑梗死的新药;依达拉奉是目前唯一在临床上使用的自由基清除剂。近年来，我院采用人尿激肽原酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死效果良好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年6月～2010年12月本院收治首发性急性脑梗死患者86例，男56例、女30例，年龄39～80岁;均符合第4届全国脑血管病会议通过的诊断标准和“中国脑血管病防治指南”制定的诊断标准［1］。入选标准:首发性急性脑梗死;经脑CT或MRI证实;入组前未经抗凝、溶栓、血液稀释等治疗;脑CT排除出血可能。排除标准:年龄＞80岁;既往有脑出血、脑肿瘤、脑外伤以及其他中枢神经系统器质病变病史;有出血性脑梗死或有出血倾向;严重心、肺、肝、肾功能损害;过敏体质，对多种药物有过敏史;妊娠期或哺乳期妇女。86例随机分为联合用药组和对照组各43例，两组临床资料比较差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 联合用药组予人尿激肽原酶(商品名尤瑞克林)0.15 PNAU加入生理盐水100 mL静滴，1次/d;依达拉奉注射液30 mg加入生理盐水100 mL，静脉滴注，2次/d，疗程14 d;在用药前24 h和整个用药周期内，禁止使用血管紧张素转化酶抑制类降压药;对照组予依达拉奉注射液30 mg加入生理盐水100 mL，静脉滴注，2次/d，14 d为1个疗程。两组均合并使用胞二磷胆碱钠注射液、抗血小板凝集药物、控制血压、控制血糖、调脂以及对症支持治疗。

1.2.2 疗效评定 ①主要疗效指标:所有入选患者分别于治疗前及治疗14 d后记录美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NIHSS)［2］，并记录不良反应事件。按照NIHSS减少程度分为4个疗效等级:基本痊愈(91% ～100%)，显著进步(46% ～90%)，进步(16% ～45%)，无效(＜16%)，以基本痊愈和显著进步为有效。②次要疗效指标:于治疗前及治疗后14 d记录患者生活质量Barthel指数(BI)。BI评价标准:接近完全恢复(BI≥95分);轻度依赖(BI 75～94分);中度依赖(BI50～74分);严重致残(BI＜50分);死亡。BI 75分以上为有效。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS19.0软件，符合正态分布的计量资料比较使用t检验;计数资料使用行×列表χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NIHSS疗效比较 治疗14 d后，联合治疗组基本治愈4例，显著进步30例，进步9例，无效0 例，总有效率 79.1%;对照组分别为 1、22、18、2例，总有效率66.67%。联合治疗组疗效优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组NIHSS比较 治疗14 d后，两组NIHSS均呈降低趋势(P＜0.01)，联合治疗组与对照组NIHSS差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS比较(分，±s)

表1 两组治疗前后NIHSS比较(分，±s)

注:与本组治疗前比较，*P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n 治疗前 治疗14 d联合治疗组 43 19.88 ±2.99 8.91 ±2.59＊△对照组 43 19.93 ±3.56 10.51 ±2.19*

2.3 两组BI疗效比较 治疗14 d后，联合治疗组接近完全恢复(BI≥95分)4例，轻度依赖(BI 75～94分)31例，中度依赖(BI 50～74分)8例，严重致残(BI＜50分)0例，总有效率81.40%;对照组分别为1、24、18、0 例，总有效率 58.14%。联合治疗组BI临床疗效优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 不良反应 治疗组出现恶心、呕吐1例，对照组出现头晕1例，对症治疗后均恢复正常，未影响继续治疗。两组均无脑出血及其他部位出血患者。两组治疗后复查肝、肾、凝血功能均无明显异常。

3 讨论

目前，急性脑梗死主要治疗方法包括:溶栓、改善循环、神经保护等。超早期溶栓治疗可及时恢复灌注，减轻脑缺血损伤，但因受到严格适应证、禁忌证以及时间窗的限制，绝大多数患者无法接受溶栓治疗。

激肽释放酶—激肽系统(KKS)是一个复杂的内源性多酶系统，由激肽原、激肽原酶、激肽和激肽受体组成。激肽受体主要有B1、B2两类，B1受体在正常组织和健康动物体内含量很低，急性脑梗死时，KKS系统被激活，诱导激肽B1受体产生并过度表达［1，2］。人尿激肽原酶是分泌到尿液的组织型激肽原酶1［3，4］，属丝氨酸蛋白水解酶的一种亚型。主要作用于激肽原，形成激肽，靶向性与激肽B1受体结合，仅选择性扩张缺血脑组织的微动脉，增加缺血部位脑血流量，对正常脑组织区血管影响较小;同时改善脑组织的葡萄糖代谢，提高氧的摄取，加快神经功能缺损的恢复，缩小脑梗死范围［5～9］，促进缺血脑组织局部新生血管的生成［10］。2010年中国急性缺血性卒中诊治指南推荐人尿激肽原酶用于急性期治疗［11］。

急性脑梗死后会出现缺血再灌注损伤，产生的大量自由基，特别是超氧阴离子，是局灶性脑缺血再灌注后脑水肿形成和细胞凋亡的主要原因。因此，及时有效安全地清除自由基对保护神经元及非神经细胞极为重要。依达拉奉是一种脑神经保护剂，具有很强的自由基清除及抗过氧化作用，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，于2001年获日本厚生省批准上市，是目前唯一在临床上使用的自由基清除剂。依达拉奉的主要药理机制包括:清除具有高度细胞毒性的羟基基团，抑制脑缺血后梗死区迟发性神经元死亡;抑制脂质过氧化作用，缩小梗死面积，减轻血脑屏障的破坏和能量生成障碍;抑制白三烯的合成，保护内皮细胞，减轻脑水肿;抑制神经细胞损害;抑制血管痉挛。

本研究显示，在治疗过程中，未发现患者出现与两药有明确关系的不良反应。人尿激肽原酶与依达拉奉联用治疗急性脑梗死与单纯使用依达拉奉相比，患者神经功能、日常生活能力均得到更大的改善，此为错过溶栓治疗的急性脑梗死患者提供了安全、有效的治疗方法。

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