十八反的研究进展

朱庄英 鹿建华 王伟立

摘要：在中药配伍中，十八反被认为是配伍禁区。从古至今有许多反药配伍的先例，并取得了良好的疗效。因此十八反的研究变成中医药研究中的热点，许多人从事这方面的研究，并且取得了大量有意义的研究成果。总结了前人的研究成果，较全面的阐述了十八反的研究现状，为以后十八反的研究提供帮助。

关键词：十八反；配伍；研究进展

中图分类号：Ｒ２８５．１文献标识码：B文章编号：１００７－２７３Ｘ（２０12）09-0007-03

古人将药味之间的反应归纳为七种，称之为“七情”。中药十八反是中药药性理论的重要组成部分，是中药七情“相反”这一配伍的具体体现。自《蜀本草》首先提出“相反者十八种”以后，各重要本草皆有引用，成为著名的配伍禁忌。

《中国药典》１９６３－１９９５年５个版本，除对个别相反药味的范围略有改动外，均收载了十八反的内容。张仲景在《伤寒论》中应用许多反药配伍疾病防治。陈氏搜集、分析了《普济方》、《全国中成药处方集》的资料，发现含十八反的内服成药处方达４１１首之多。十八反是现代药性理论争议最多的问题，争议的焦点主要集中在其作为配伍禁忌的合理性，直至近期仍有人呼吁应为十八反平反。刘源等［１］对明清以来的２０ ３１２个临床医案进行统计，反药应用４８６个，占２．39％，说明十八反不是绝对的配伍禁忌。对于十八反的研究，不能只着重于药物间相反问题的研究，药物间相畏、相恶关系及药食相反、炮制等方面研究也很重要。有药理实验证明，有的相反组对可能干扰或妨害组对内药物的某些药效，也有可能在方剂中干扰或妨害方剂的某些药效。本文从毒理学、药理学、病理条件、物质基础以及制剂和给药方式等方面对十八反的研究现状进行阐述，为十八反的进一步研究提供帮助。

１毒理研究

在毒性研究方面中药十八反报道较多，急性毒性实验是其中之一。有实验［2］表明，芫花、海藻、大戟分别与甘草配伍，其ＬＤ５０较其单药对照组相应下降，毒性增强；制乌头与姜半夏配伍其毒力超过或相当于两倍量单药［３］。黄文权等［４］对甘遂、大戟、海藻、芫花与甘草配伍进行实验研究，对实验大鼠连续给药７ｄ后检测其肝功、肾功及心肌酶谱，同时做肝、肾及心脏组织病理切片，并观察实验大鼠各系统症状指征，结果相反药物配伍后存在一定的毒副作用，表现为配伍药物对实验大鼠循环、消化、神经系统有不同程度的损害，可导致实验大鼠谷丙转氨酶（ＡＬＴ）升高、心肌酶谱各项指标异常变化。甘草配甘遂、甘草配芫花可导致实验大鼠心率加快，大部分配伍药物组对实验大鼠各系统的损害及对脏器组织、血管、肝功、心肌酶谱等的影响较单味药组增强。甘草和甘遂配伍后对大鼠灌胃给药，发现配伍组对大鼠心、肝功能有明显影响，而对肾功能无影响，对大鼠心、肝、肾组织形态有较轻微影响，但属可逆性改变，甘草、甘遂同用后有一定的副作用［５］。

２药理研究

有报道［6］认为十八反药物不宜配伍是由于相反药物的主要成分药理作用相互增强或相反或者产生了某种理化变化而产生或增强毒性。程洪生等［７］研究了甘草与海藻配伍对甲状腺激素和抗体的影响，结果表明，两者配伍（甘草∶海藻=1∶2）可使甲状腺微粒体（ＴＭＡ）抗体和甲状腺球蛋白（ＴＧＡ）明显降低。抗体减少可能减轻对甲状腺细胞的杀伤，对于伴有甲状腺抗体特别是ＴＭＡ增高的自身免疫性甲腺炎、慢性侵袭性纤维性甲状腺炎等，两者配伍可作为甲状腺激素的短期替代疗法或不能耐受激素者的治疗。张腾等［８］研究了甘遂甘草合剂抗肿瘤的药理效应，通过测量瘤重和抑瘤率，并结合病理学观测，表明甘遂甘草合剂对Ｓ１８０和ＨＡＣ实体瘤有明显的抑制作用，抑瘤率大于３０％。各给药组瘤组织坏死明显比模型组重，大多见成片或大片坏死，大剂量组瘤组织周围淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多。推测甘遂甘草合剂抑瘤作用可能与其相反相激机体免疫系统功能有关。

３病理研究

有人认为十八反的表现应该具有一定的条件性，限定于专属的病理生理条件，广泛的增加毒性未必是十八反的普遍规律。高晓山等［９］主持的十八反研究组系统地观察了病理、生理条件下十八反的配伍结果，发现对于健康家兔，乌头、白蔹煎剂合用未见毒性明显增强，但在高血钙病理模型上，两者合用可引起多数动物发生心房纤颤，单给乌头或白蔹在同样高血钙模型上均未见心房纤颤。也有学者观察发现甘遂和甘草配伍在病理、生理条件下呈现出不同的结果。在健康的小鼠和家兔上应用表现为毒性增加，且甘草的剂量越大，毒性越强，但对急性肝损伤家兔则未出现明显的毒副反应。

４物质基础

中药发挥毒效和药效的物质基础是其所含的化学成分。金恩波等［２］将甘草、芫花、海藻分煎后，采用腹腔注射芫花或海藻煎剂，皮下注射甘草煎剂，同样看到随着甘草剂量增加，芫花的毒性随之增加。由此推论上述毒性增加不是由于混煎引起的物理化学变化，可能是药物进入动物机体后产生相互作用的结果。陈希琛［１０］研究发现甘草酸与甘遂甾萜类形成复合物，其毒性与相同生药比临给药前混合无显著差异，其原因与复合物的易溶性以致产生甘草酸与甘遂甾萜的溶出作用有关。据报道［９］，北沙参与藜芦混合后化学成分基本上没有变化，说明两者体外混合没有产生新的化合物，也没有增加藜芦的溶出率。而动物实验两者配合毒性明显增加，可能是混合后主体内各种酶、酸、碱的影响。蒌、贝、蔹、芨等药材中含酸性成分，与乌头合煎可使水煎剂中次乌头碱含量增高，其原因有：次乌头碱与酸性成分结合生成生物碱盐，促使生物碱从生药中溶出；次乌头碱与酸结合成生物碱盐后抗热破坏作用增强，使其在水煎剂中的含量增高［１１］。以上实验表明，某些十八反组对药物配伍后，毒性成分不是简单的加合，有可能发生一定的化学变化导致药效的变化，其中也不排除体内因素对溶出率的影响。

５制剂和给药方式

中药复方的煎煮法不同，会对药效带来影响。金恩波等［２］采用口服、腹腔注射和皮下注射三种给药方式进行研究，结果芫花与甘草合煎剂不论口服还是腹腔注射，芫花毒性均随甘草剂量增加而增加，腹腔注射芫花单煎剂，皮下注射甘草煎剂均印证了同样结果。芫花与甘草无论分煎、合煎，芫花毒性均随甘草剂量增加而增加，与煎药方式无关。甘草、海藻分煎合剂对肝药酶无诱导作用，而合煎剂有诱导作用［１２］；李居林等［１３］在十八反研究中通过灌胃小鼠汤剂和合剂两种剂型观察其死亡情况。结果表明，合剂组毒性大于汤剂组，且随着服用剂量增大，小鼠全部死亡。

６十八反代谢的分子机制

反是药物之间的相互作用，细胞色素酶主要应用于研究药物之间的作用，将两者联系起来，应用酶作为一种工具来进行十八反的研究。王宇光等［１４］利用灌胃大鼠来研究中药十八反中人参与藜芦合用对Ｐ４５０同工酶在酶活性及ｍＲＮＡ水平的调控作用，结果显示，人参与藜芦合用可明显降低Ｐ４５０蛋白含量，在ｍＲＮＡ水平上，藜芦可诱导ＣＹＰ２Ｃ１１的基因表达，与人参合用后却使得ＣＹＰ２Ｃ１１的表达下降。藜芦与人参配伍诱导了ＣＹＰ１Ａ１的表达。人参可抑制ＣＹＰ２Ｂ１／２２的基因表达，与藜芦合用后却明显诱导了ＣＹＰ２Ｂ１／２２的表达，人参与藜芦合用后也明显诱导了ＣＹＰ３Ａ１的表达。肖成荣等［１５］研究中药十八反中半夏、贝母、栝楼、白蔹、白芨配伍乌头对大鼠肝细胞色素Ｐ４５０酶含量的影响，应用紫外分光光度法进行检测，结果表明，配伍组与其相应单药组比较可显著降低Ｐ４５０酶含量。ＣＹＰ含量的变化可以对药物的代谢产生影响，可能导致药物的药效及毒性的改变。为了研究甘遂配伍甘草的作用机制，用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ、ＲＴ－ＰＣＲ和高效液相色谱检测ＣＹＰ２Ｅ１的含量、ｍＲＮＡ的量以及活性，结果表明，甘遂组、甘草组和甘遂甘草配伍组均明显诱导大鼠肝脏ＣＹＰ２Ｅ１的表达与活性上升，并发现甘草组和甘遂甘草配伍组对ＣＹＰ２Ｅ１活性的诱导作用显著高于甘遂组。甘遂可能通过诱导肝脏ＣＹＰ２Ｅ１的表达与活性上升，促使其所含的前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物，导致对机体的毒性作用；甘遂甘草配伍使用时，甘草对ＣＹＰ２Ｅ１活性的诱导能力更强，故而甘草可促进甘遂所含前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物的过程，并导致对机体毒性作用的增强，从而表现出十八反中药物配伍禁忌的特征［１６］。ＣＹＰ３Ａ２是存在于大鼠肝脏中的重要药物代谢酶，研究甘草和甘遂配伍对ＣＹＰ３Ａ２的影响，从侧面研究十八反机制。甘遂单用组不论ｍＲＮＡ水平、蛋白表达和酶活性方面均高于其他组。甘草可以通过抑制ＣＹＰ３Ａ２使有毒中药甘遂的毒性成分代谢减慢，容易蓄积而导致毒性反应表现明显，说明甘遂和甘草存在着基于药物代谢酶的药物相互作用［１７］。

目前，对中药十八反的研究尚不够全面，十八反不是绝对禁忌，也绝非安全的配伍，在临床使用时，需根据不同个体、不同病证谨慎使用。我们有必要借助多学科及现代高科技手段对其深入研究，在总结前人实验的基础上，把研究引向深入，敢于闯入相反中药的“禁区”。在实验研究中，我们必须遵循中医理论，突出中医药特色，推动中药方剂配伍理论的发展。通过人们的努力，中药十八反必将得到科学的阐明，其作用机理和物质基础的“黑匣子”必将被揭开，从而为中药临床合理用药提供科学依据。

参考文献：

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