探析β-内酰胺酶抑制剂抗生素在临床上的应用

华北电网有限公司北京电力医院（100073）张素红 唐亚娟

近年来，β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物复方制剂广泛应用于临床，用于治疗各种病原菌引起的感染性疾病，这种联用减少了单一使用时的缺点。但由于病原菌中产酶菌株不断增加，特别是广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的出现为β-内酰胺类药物带来新的挑战，由于该类酶大部分由质粒介导，能水解氧化亚氨基β-内酰胺类抗菌药物，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素联用，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，已成为解决该类耐药性的有效措施[1][2]。因此，掌握β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物复方制剂的药理特点尤为重要。

1 克拉维酸（Clavulanlc acid，CVA）

克拉维酸是第一个筛选成功的β-内酰胺酶抑制剂，是一种从链霉菌中分离得到的新型氧化青霉烷类化合物，能增强氨苄西林对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和产质粒编码的β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的抗菌活性。抑酶活性较舒巴坦强2～5倍，与氨苄西林、羟氨苄青霉素、替卡西林、头孢噻啶等β-内酰胺抗菌药物合用，对多数G+、G-菌均显示明显抗菌增效作用。

1.1 克拉维酸/羟氨苄青霉素（SB公司开发） 剂型有注射剂、片剂、糖浆、干糖浆、混悬液等，便于不同年龄患者以不同方式使用。本品长效制剂亦在研究中。克拉维酸/羟氨苄青霉素较羟氨苄青霉素增效约16～64倍，约65%～87%的羟氨苄青霉素耐药株转为敏感。

1.2 克拉维酸/阿莫西林（SB公司开发）本品增强了阿莫西林的抗菌活性，对多数G+、G-菌均显示明显抗菌增效作用，可治疗尿路感染、严重组织感染。但阿莫西林/克拉维酸最常用于治疗上呼吸道感染，尤其是中耳炎。

1.3 克拉维酸/替卡西林（SB公司开发）本品与替卡西林相比，增效约8～32倍，约31%～60%的替卡西林耐药株转为敏感。适应于产酶肠菌科细菌、绿脓杆菌、厌氧菌等感染。

2 舒巴坦（Sulbactam，ABT）

舒巴坦可提高氨苄西林、头孢哌酮、青霉素G、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、美洛西林、哌拉西林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟等耐酶能力。舒巴坦稳定，半衰期长，除了质粒β-内酰胺酶外，对染色体产生的诱导酶也有一定的抑制作用，抑酶普较广泛[3]。

2.1 舒巴坦/氨苄西林（辉瑞公司开发）舒巴坦与氨苄西林以1∶2组成复方制剂。可使氨苄西林的血浓度提高2倍，增效8～16倍，使50%氨苄西林耐药株转为敏感。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对各种β-内酰胺抗生素耐药，近年研究表明，舒巴坦/氨苄西林对该类细菌有抑制作用。

2.2 舒巴坦/头孢哌酮（辉瑞公司开发）头孢哌酮对TEM型β-内酰胺酶不稳定。舒巴坦与头孢哌酮配伍，既可扩大头孢哌酮的抗菌谱，又有强耐酶作用。舒普深对92%的β-内酰胺酶高度稳定。

3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）

系青霉烷砜类衍生物。与抗生素有良好的协调抗菌作用。其抑酶活性、抗菌谱广度和深度都优于舒巴坦和克拉维酸，且具有组织穿透力强，分布广，对染色体、质粒介导的多种超广谱酶、青霉素酶有强大的抑制功效。他唑巴坦/哌拉西林（Lederle公司开发）有良好的药代动力学同步性，可使抑制细菌生长的最低抗菌浓度（MIC）降低2～8倍。亦可使众多的G+、G-、厌氧菌等产酶性耐药菌对哌拉西林耐药转为敏感。有研究显示，产ESBLs菌对他唑巴坦/哌拉西林耐药率最低，对头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸的耐药率相对较高；对产ESBLs菌与非产ESBLs菌比较，两者对他唑巴坦/哌拉西林没有显著差异[4]。因此，临床在治疗超广谱β-内酰胺酶感染时，对于含酶抑制剂的复合抗生素，应首选他唑巴坦/哌拉西林。

对大肠杆菌，他唑巴坦提高哌拉西林抗菌活性4～128倍，对产酶的脆弱拟杆菌及拟杆菌属和梭杆菌属，抗菌活性提高6～18倍，对产β-内酰胺酶的菌属，他唑巴坦/哌拉西林亦显示良好的协同抗菌作用。他唑巴坦与阿帕西林联用亦取得很好效果。

4 西司他丁（CS）

西司他丁是DHP-1酶抑制剂。西司他丁/亚胺培南（MSD公司开发）。亚胺培南在体内单独使用可被肾脱氢肽酶降解而产生肾毒性，西司他丁为肾脱氢肽酶抑制剂，故临床使用1∶1复合制剂—泰能。泰能几乎耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起到杀菌作用。适用于多元耐药菌感染、多种细菌包括厌氧菌混合感染。第三代头孢菌素耐药之重症感染，可考虑选用本品。

5 开发中的酶抑制剂

目前正在开发的制剂，如Beecham公司的BRL-42715预计比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦增效作用还强；Brobactam系β-内酰胺酶高效抑制剂，与氨苄西林的比例从1∶3～1∶10均能增强氨苄西林对广范围产β-内酰胺酶的临床分离菌的抑制作用。Roche公司研制的R-o48-1220与阿帕西林配伍，对绿脓杆菌的抗菌作用将优于亚胺培南、头孢他定。Lederle公司研制的CL-186195和CL-186659对现有β-内酰胺酶抑制剂均难以奏效的菌属β-内酰胺酶显示强大的抑制活性。

有文献表明，目前β-内酰胺类占抗生素制剂的主导地位。头孢菌素类占51%，青霉素类占21.5%。酶抑制剂复合抗生素占比例很大。酶抑制剂使产酶菌株恢复敏感，并增强抗生素抗菌活性；在治疗耐药菌感染方面必将发挥重要的作用。