变更药品规格补充申请常见问题分析及建议

北京市药品审评中心（100053）冯欣 王建娇 田晓娟 佟利家

变更药品规格为《药品注册管理办法》中补充申请第5项，多数情况申请人是要在原有规格基础上增加规格，这类补充申请批准后国家局核发一个新的批准文号，但在研究时却只是在原规格上简单的重复，故本文依据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，结合实际，对应特别关注的问题总结归纳，供大家参考。

1 立题合理性问题

1.1 安全性、有效性问题 对于安全性存在问题和有效性不确切的品种，如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂、某些原地标升国标产品等，应根据该品种的上市背景信息对其安全性、有效性进行再评价。

1.2 剂型问题 剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。目前对注射剂剂型合理性和灭菌工艺的技术要求，在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，注射剂要首选可采用终端灭菌工艺的剂型。若目前已有采用终端灭菌工艺的同品种注射剂上市，对采用无菌生产工艺的冻干粉针剂，其无菌保证水平低于已上市产品，一般不再批准其补充申请。

1.3 规格合理性问题 药品的规格应根据方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定。结合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求进行分析。对于单次剂量较大，最小剂量超过一个制剂单位（片/粒）可载药量的，可以认可低于单次最小剂量的规格。儿童用药等特殊情况需结合临床应用进行分析说明。关于注射剂应符合91号文第五项的规定，若不符91号文要求，且未提供合理依据的，一般不予批准。

2 质量对比研究

2.1 质量标准 质量标准是保证产品质量的重要组成部分之一，其质控水平应不低于国内同品种质量标准、现行版国内外药典的同品种标准，以及目前技术审评中对该品种的技术要求。根据实际情况尽可能将限度提高至最严格的要求，否则不予认可。若国内外对该品种质控要求（特别是某些关键项目）已提高，申请人应相应地提高质量标准，并进行相应的方法学验证。对于无充分验证基础的标准，则应对重点检查项目进行系统的方法学验证。

2.2 质量对比研究 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》进行分类并开展相应的研究。重点关注有关物质、溶出度、含量等关键检查项的变化情况。提供与参比样品进行的全面质量比较研究资料及相应的图谱资料。对比研究用样品原则上应采用国外原研产品进行质量对比，若原研产品未在我国上市，可选市场主流品种及变更前样品进行质量对比；若国外原研产品已经进口，但与拟变更制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的国外原研产品，作为杂质研究的对比样品。

2.3 有关物质 特别需要关注变更后产品在有关物质方面的控制程度是否达到当前技术要求。在审评中遇到变更后采用了新的检测方法或变更了色谱条件的情况，申请人一般认为沿用中国药典或国外药典的标准就可以不再提供新方法的方法学验证资料。对于这种对关键项目未做验证的新方法，原则上不予接受，除其能满足最新技术要求且杂质检出情况非常明确、可控。在审评中还常遇到杂质限度控制不够完善。如缺少对单个杂质限度控制、缺少对单个结构已知的特定杂质的限度控制等。而对于杂质检查结果可用具体数值表示，但仅注明“符合规定”的，也不予认可。

2.4 溶出度问题 当口服固体制剂变更规格时，应对变更后产品的溶出度（释放度）进行重点考察。此项目需关注溶出（释放）方法及检测方法两个方面。若其发生变更时均须依据变更程度，进行全面及针对性的方法学验证。在目前的审评中，对于溶出度通常建议将小杯法修订为大杯法，同时考虑其他技术要求是否符合最新要求，从而进行综合评判。对于溶出度限值定的偏低，申请人需依据实际研究情况进行修订。此外，对于溶出行为与原研品有明显差异的，会要求进行生物等效性试验，如果差异较大，一般不予批准。

3 稳定性

稳定性考察中考察指标是否涵盖全面，加速和长期试验条件、时间跨度是否符合2010版《中国药典》的规定[1]，尤其注意半透性包材的试验条件。