低钾血症对心肌生理特性的影响及其机制的研究进展

曹小勇 高琳琳

( 泰山医学院，山东 泰安 271000)

钾是体内最重要的的矿物质和无机阳离子之一，人类的天然食物中含有丰富的钾，钾是细胞内含量最多的无机阳离子，具有调节细胞内酶的活性和神经肌肉组织的兴奋性等多种功能。心肌细胞的静息电位和动作电位都与钾平衡有着密切的关系。低钾血症造成心肌细胞膜电位异常变化及细胞膜离子通透性改变从而对心肌生理特性(兴奋性、自律性、传导性、收缩性)产生的影响及其机制各不相同。

正常情况下，细胞外液中的钾离子浓度[K+]0维持在 3.5～5.5 mmol/L的范围内，而细胞内液钾离子浓度[K+]i 远远高于[K+]0，约为 150 mmol/L，体内大约 98%的钾在细胞内。低钾血症(hypokalemia)是指血清钾低于 3.5 mmol/L，引起机体一系列的症状和体征[1]，是临床上最常见的电解质紊乱之一。低钾血症时，机体功能代谢变化因个体不同有很大差异，主要取决于血钾浓度降低的速度和程度及伴随的缺钾严重程度，表现为膜电位异常引起的一系列障碍、细胞代谢障碍引发的损伤以及酸碱平衡异常。本文就较低生理浓度的钾离子对心肌生理特性的影响及其机制作一综述。

1 静息电位的发生机制研究进展

哺乳类动物和人的心室肌细胞静息电位为-80～-90 mV，形成机制相当于K+跨膜扩散形成的电-化学平衡电位。而介导此时K+外流的钾通道主要是内向整流钾通道即 Ik1通道[2](同时也是快速复极末期的主要钾通道)。Ik1具有以下特点: (1) 有时间依赖性激活和失活。Ik1通道在开放时电导值的大小与膜电位无关， 但与[K+]0的平方根成正比; (2) Ik1通道密度在心室肌细胞比在窦房结和房室结大 10～100 倍，在分离的单个心房肌细胞和心室肌细胞上， 其Ik1通道特性不同[3]，单通道电导相类似， 但心室肌细胞Ik1通道的闸门动力学更为缓慢，这种Ik1的差异可以说明这两种细胞动作电位曲线形态的不同。(3)Ik1电流主要参与心房肌、心室肌静息电位的形成，并直接影响动作电位的平台期，决定去极化反应的时间。Sakmann等[4]在豚鼠心室肌细胞上进行单通道电流记录证实Ik1通道具有明显的内向整流特性。Ik1通道在超极化时激活，激活的电压范围随着[K+]0的变化而变化。[K+]0升高时，电压依赖性的激活向正的方向移动，并且在电位正于钾离子平衡电位EK时增加外向电流， 因此电流-电压曲线呈横越( crossover )现象。Ik1的反转电位也受[K+]0影响，即[K+]0增加时，反转电位向正的方向移动。Ik1通道的内向整流特征主要是通过该通道的外向离子流可被胞内正常生理浓度的 Mg2+抑制[5]。新近发现细胞内的Na+和Ca2+也有类似作用。这种阻断作用存在3种亚态( sbst rate)[6]。胞外K+浓度的提高有助于解除Mg2+等对Ik1的抑制作用，这能解释[K+]0改变时电流-电压曲线呈横越现象。电压门控过程对Ik1内向整流也有影响。(4) 在极度超极化状态下，Ik1通道也有失活表现[7]，并可分为快、慢两相。其中快失活主要由细胞外Na+引起，并依赖于电压变化， 而慢失活对电压依赖性不强， 与细胞外的二价离子Ca2+，Mg2+有关。(5)Ik1通道的功能可以受蛋白激酶C(PKC)的调控[8]。

通过上述对Ik1通道的了解，可以推论：当细胞外钾离子浓度[K+]0降低时，此时心肌细胞膜的钾电导降低、Ik1的抑制作用增强，且有部分Ik1通道在极度超极化状态下失活，总之都引起心肌细胞膜对钾离子的通透性降低，从而使细胞内钾外流减少，静息电位负值的减少使静息电位与阈电位的距离减小，因而引起兴奋所需的剌激也较小，所以心肌的兴奋性增高。细胞外液钾浓度降低时对钙内流的抑制作用减小，故钙内流加速而使复极化2期(坪期)缩短，心肌的有效不应期也随之而缩短。心肌细胞膜的钾电导降低所致的钾外流减小，又使3期复极的时间延长。近年有人从低钾血症病人的右心室尖部所记录的心肌细胞动作电位中也观察到3期复极时间的延长。3期复极时间的延长也就说明心肌超常期延长。上述变化使整个动作电位的时间延长，因而后一次0期除极化波可在前一次复极化完华之前到达。在心电图上可见反映2期复极的S-T段压低。相当于3期复极的T波压低和增宽，并可在其末期出现明显的U波，相当于心室动作电位时间的Q-T间期延长。

2 低钾血症对心肌兴奋性的影响

心肌的兴奋性主要与静息电位(Em)与阈电位(Et)间距的大小以及心肌细胞膜上Na+通道的活性有关。按理论推测，细胞外液钾浓度降低时，由于细胞膜内外K+浓度差增大，细胞内K+外流应当增多而使心肌细胞静息电位负值增大而呈超极化状态。而这也确有实验证明，Bouchard等[9]对大鼠心室肌细胞、兔的心房和心室肌细胞的研究表明，[K+]0的改变可以显著改变静息膜电位水平。[K+]0降低可以导致大鼠心室肌细胞、兔的心房和心室肌细胞快速而显著的超极化。然而，随着科学技术的进步，Baczko等[10]采用膜片钳技术在35℃也观察到当[K+]0分别为0.5 mmol/L、2.5 mmol/L和 5 mmol/L时，测量到的膜电位分别是-27.6±1.63 mV，-102.2±1.89 mV，-86.5±1.03 mV(n=7)，而根据Nernst方程式计算到的膜电位分别是-143.2mV，-102.3mV，-84.7mV。可以看出，随着[K+]0的降低，静息膜电位先是发生了超极化，而当[K+]0进一步降低时，静息膜电位又发生去极化。在[K+]0降低的过程中，心肌细胞的兴奋性是先降低后升高的。所以前面提到的两个低钾血症造成静息膜电位出现短暂超极化的现象，应该不是钾离子外流增多的结果，而是心肌细胞膜对钾离子通透性降低之后，相应程度的引起钙离子内流增多的结果(见下对收缩性的影响)。

3 低钾血症对心肌自律性的影响

心肌自律性的产生依赖于动作电位复极化末期的自动去极化。在心房传导组织、房室束-浦肯野纤维网的快反应自律细胞，当3期复极末达到最大复极电位(-90 mV)后，由于膜上Ik1通道通透性进行性衰减使细胞内钾的外流逐渐减少，而钠离子又从细胞外缓慢而不断地进入细胞(背景电流[11])，故进入细胞的正电荷量逐渐超过逸出细胞的正电荷量，膜就逐渐去极化，当到达阈电位时就发生0期去极化。这就是快反应细胞的自动去极化。

而当低血钾症时，心肌细胞膜对钾离子的通透性降低(前述)，故在到达最大复极电位后，细胞内钾的外流比正常减慢，而钠内流相对加速，使快反应自律细胞的自动去极化加速，自律性便增高。

值得一提的是，心肌细胞中的 Na+通道为电压门控性钠通道， 其中 NaV1.5通道是主要的心脏电压门控钠通道，即 INA1通道， 又叫做瞬时钠通道或快钠通道，其在心脏动作电位的形成以及传播中均发挥了重要的作用[12，13]。

4 低钾血症对心肌传导性的影响

心肌传导性快慢主要与动作电位0期去极化的速度和幅度有关。低钾血症时因心肌静息电位负值变小，去极化时钠内流速度减慢。故0期膜内电位上升的速度减慢，幅度减小，兴奋的扩布因而减慢，心肌传导性降低。在心电图上，可见P-R间期延长，说明去极化波由心房传导到心室所需的时间延长，QRS综合波增宽，说明心室内传导性降低。

5 低钾血症对相关的Ca2+通道以及心肌收缩性的影响

心室肌细胞在兴奋产生动作电位的过程中，细胞外的Ca2+经细胞膜T管上的ICa-L通道内流[14]，这是兴奋-收缩耦联的开始。在兴奋-收缩耦联中Ca2+需要与肌钙蛋白的结合来完成，而Ca2+是否能与肌钙蛋白结合又取决于肌浆中游离钙浓度[Ca2+]i，只有当[Ca2+]i由静息时的 10-5～10-7mol/L上升到 10-5mol/L时才能发生Ca2+与肌钙蛋白的结合，而[Ca2+]i的改变又受到胞膜和肌浆网对Ca2+转运的调节。在心肌细胞，T管膜上的ICa-L通道内口和连接肌质网(JSR)上的钙释放通道ryanodine受体(RYRs)十分靠近，经ICa-L通道内流的Ca2+可以触发RyRs受体释放肌质网内储存的Ca2+，称为钙诱导钙释放(Ca2+induced Ca2+release， CICR)[15]。RyRs受体释放Ca2+的量取决于经ICa-L通道流入细胞的Ca2+量。在兴奋-收缩耦联中，细胞内Ca2+浓度的升高持续的时间很短暂，因此将胞浆内Ca2+浓度的这种变化称为钙瞬变(Ca2+transients)。钙瞬变通过肌钙蛋白引起细胞收缩，在舒张机制中，同样涉及Ca2+的转运机制，这就是Ca2+的复位过程，其Ca2+的转运过程正好与收缩期相反。因此，心肌细胞胞内钙的稳态对于维持心肌正常的生理活动有重要意义。

生理情况下，胞外Ca2+内流有两种方式：其一，动作电位发生去极化过程中，由于大量Na+涌入细胞，导致钠-钙交换体的交换机制发生短时间的反向运转，排出 3 个Na+，换回1 个Ca2+进入细胞，从而产生一过性的Ca2+内流。其二，L-型钙通道在膜电位去极化到-40mV水平时激活开放，允许细胞外Ca2+的循其电-化学梯度流入细胞[16]。那么，[K+]0降低是如何影响到胞内钙信号？胞内钙信号受Ca2+内流和外流的影响，Ca2+通过Ca2+通道内流，进而通过钙诱导钙释放CICR机制触发肌浆网储存的Ca2+释放。还有一种可能就是Ca2+通过Na+- Ca2+交换体内流从而增加[Ca2+]i[17]。

在心室肌细胞，巨大的瞬时外向K+电流Ito构成了动作电位快速复极化的初期，延迟整流K+电流Ikr在心室肌细胞复极化的平台期起着重要的作用。Sah R等科学家通过对鼠类实验研究发现，Ito不同引起的动作电位复极化的差异对ICa的幅度和时程的影响是不同的，进而影响到肌浆网内Ca2+的负载、释放和收缩性。如果Ito电流下降会使鼠类动作电位时程的所有时相均延长，也会导致转基因鼠心肌收缩力增强[18]。进入胞内的Ca2+增加和钙瞬变增强可能是因为肌浆网Ca2+释放增多或者Ca2+负载增加，或者二者皆有。

在正常的生理情况下，交换体的主要功能是从细胞内排除Ca2+。因为细胞膜上的Ca2+通道和Na+- Ca2+交换体是电压依赖性的，静息膜电位和动作电位波形的任何改变都可能显著影响到Ca2+经由这些途径的流动[19，20]。在啮齿类动物正常动作电位中，复极化 1 期膜电位为正的时间极其短暂，因此经由钠钙交换体的Ca2+内流是暂时的，很可能不足以独立地触发钙释放。然而动作电位复极化减慢，将延长膜电位去极化时间，增加钠钙交换体的翻转时间，进而增加钠钙交换体介导的Ca2+内流触发肌浆网Ca2+释放的可能性。国外早期的研究表明，钠钙交换体可能和L-型钙通道协同触发肌浆网内Ca2+的释放[21，22]。

如前所述，通过两方面的作用，故在2期复极时钙内流加速，心肌细胞内Ca2+浓度增高，兴奋-收缩偶联过程加强，心肌收缩性增强。然而，低钾血症对心肌收缩性的影响因缺钾的程度和持续时间而异：在早期或轻度低钾血症时，心肌收缩性增强；但在严重的慢性缺钾时，心肌收缩性减弱。与此相应的组织学变化是：在实验动物的心肌中可见横纹的消失、间质细胞浸润、不同程度的心肌坏死和瘢痕形成。由此也可以理解，有些严重慢性缺钾的狗，可因心力衰竭而发生肺水肿。然而在临床上，缺钾很少成为心力衰竭的原因。

以往对低钾血症的研究主要集中在采用膜片钳技术观察[K+]0降低对心肌细胞各种离子通道通透性的改变及动作电位时程的影响，而[K+]0降低对心肌细胞胞内钙稳态的影响鲜见报道[23]。大量研究表明，心肌细胞胞内钙离子的浓度及其变化规律的异常是一系列心脏疾病的诱因及病理基础[24]。随着科技的进步，共聚焦显微镜成像技术以其优良的空间和时间分辨率及灵活的成像方式成为研究者观察心肌细胞胞内钙信号的首选手段[25]，极大地推动了进行胞内钙信号研究的发展。

总之，由于K+通道自身的复杂性和多样性，使得对一些如低钾血症等疾病及其对心肌等器官的影响的研究，尚有一些问题有待深入，对K+通道的研究，比如K+通道亚基的功能、基因突变与相关疾病的不一致性以及所造成的各种心脏疾病的治疗等，仍需密切关注。

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