金世禄,张学娜
(1.滨州医学院附属滨州市人民医院,山东滨州,256610;2.滨州医学院临床学院,山东滨州,256603)
肠易激综合征(IBS)是临床常见的慢性胃肠功能紊乱性疾病,以不定部位的腹痛、腹胀,或伴排便习惯和大便性状异常为特征。该病症状处于持续或间歇发作状态,且经相关检查无器质性病变。研究表明[1-2],1997年北京地区 IBS流行率在7%左右,而在西方国家,成年人中IBS发病率约为8%~23%。该病病程较长,且反复发作,大大降低了患者的生活质量,并增加了巨额的治疗费用。目前该病的发病机制尚未明确,没有一种单一的发病机制可完全解释其所有的临床表现。因此,大多学者认为该病的发生是多种发病因素共同作用的结果,主要涉及胃肠动力异常、内脏高敏感性、免疫异常、精神心理因素、感染、脑-肠轴失调、肠黏膜屏障功能紊乱等多种因素,且各种可能的机制间存在着密切的联系。因此,明确 IBS的发病机制成为亟待解决的问题。本文就近年来对IBS发病机制的研究进展作一综述。
IBS的主要临床症状为腹痛或者腹部不适伴排便习惯或大便性状改变,所以对其病因研究最早集中在胃肠动力异常。研究发现[3],胃肠动力异常表现为广泛性和高反应性,患者对各种生理性和非生理性刺激反应明显过强。Zhong等[4]分别对餐后及注射胆囊收缩素(CCK)后,非便秘型IBS患者的肠道动力指数(MI)以及巨大移行收缩(HAPCS)进行检测,结果发现,这2项指标的均值及峰值显著高于非 IBS患者;另外,其中90%以上的 IBS患者发生腹痛的同时伴随HAPCS,因此,该研究推测,过强的HAPCS是导致IBS患者腹痛的主要病因之一。Manabe等[5]的研究结果表明,便秘型IBS患者的结肠传输速度明显减慢,而腹泻型IBS患者明显加快。提示平滑肌功能障碍可能是 IBS的发病机制之一。Darvish-Damavandi等[6]观察了滑肌松弛剂对IBS患者的临床疗效,结果发现,其可明显改善IBS患者的症状,疗效较好,因此可以推测,平滑肌运动障碍也可能是IBS的主要病因之一。目前,关于IBS患者肠道神经-肌肉病理变化的研究尚不多,这将成为一个主要的探索方向。
大量研究已证实,内脏高敏感性IBS的生物学标记,亦是 IBS病理生理学的重要机制之一。Salari等[7]使用功能性磁共振成像(fMRI)对 IBS患者和对照组进行痛性和非痛性直肠扩张测量脑皮质的活性反应。Nozu等[8]的研究表明,直肠低阈值刺激即可对IBS患者造成不适,与正常人相比,其对直肠扩张的疼痛阈值明显降低,而伤害性刺激对IBS患者造成的疼痛和不适更为严重。对内脏高敏感性的深入研究[9]发现,IBS的发病机制可能与外周感受器、信号传导、脊髓背角、中枢神经和胃肠生理状态等多个环节密切相关。
随着生物-心理-社会医学模式的提出,以及神经胃肠学的发展,越来越多的研究注重脑-肠轴的变化在IBS发病机制中的作用。动物实验证明[10],在应激状态下结肠对膨胀刺激的反应明显增强,这一现象表明,肠神经系统(ENS)与中枢神经系统(CNS)存在着密切联系。将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经、内分泌网络称之为脑-肠轴。脑-肠轴涉及多种信号分子如5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、神经肽 Y(NPY)、脑肠肽酪神经肽(NPY)和降钙素基因相关肽(cGRP)等。这些信号分子负责ENS和CNS之间的神经传递活动。大量研究已表明,5-HT在IBS的发病机制中起着非常重要的作用,主要表现在IBS患者血浆及结肠黏膜内含量较正常人增高。Sikander等[11]研究发现5-HT能够加强胃肠道的运动和分泌功能,升高肠道移行性复合运动的发生频率,并可引发内脏高敏感,继而使患者出现腹痛腹泻症状,使用抗焦虑和抗抑郁药物后,症状明显改善。Bi等[12]研究认为,NPY通过G蛋白相关膜受体与配体结合发挥拮抗应激、稳定情绪的作用。朱雪萍等[13]研究发现,IBS动物模型中,NPY在结肠、脊髓和丘脑组织中的mRNA的表达均较对照组降低。以上研究结果证明,IBS患者的脑-肠轴正常精细调节受到了神经递质改变的影响,这也许是导致IBS的主要病因之一。另外,Andresen等[14]研究发现,当日常生活中使用带有感情色彩的词汇,特别是愤怒或悲伤等感情色彩较为激烈的词汇时,与正常人比较,IBS患者的直肠壁压力变化明显增强。这些研究均提示IBS患者存在脑-肠轴功能失调。
大量研究表明,急性肠道感染后发生IBS的几率大大增高。Halvorson等[15]研究发现,感染性胃肠炎患者并发IBS的概率比无感染性胃肠炎的人群高出7倍,因此,积极预防感染可有效降低IBS的患病率。该研究表明,感染因素在 IBS的发病机制中起着一定作用。感染导致肠道内炎症发生,入侵的病原体、内毒素和炎性因子可对肠黏膜屏障造成直接性破坏,增加肠黏膜通透性,导致水钠吸收功能障碍,引起腹泻;与此同时,抗原的过度暴露、刷状缘的缺失被激发,因此肠黏膜免疫系统得到激活,产生一系列的病理反应。部分IBS患者,尤其是感染后 IBS患者的肠道内存在低度炎症,主要表现为结肠黏膜炎性细胞,包括肠嗜铬细胞、上皮内淋巴细胞(IELs)、CD3活性细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)以及肥大细胞(MC)等多种内分泌细胞和免疫细胞的增多、活化[16]。有研究表明[17],MC在IBS发病机制中起重要的作用。肠道中的MC作为重要的免疫细胞既有免疫活性又可以分泌多种介质的重要免疫细胞。MC可被食物、细菌抗原或通过肠神经系统和免疫细胞上的神经肽受体激活,MC脱颗粒并释放多种生物活性介质如类胰蛋白酶、组胺、5-HT等影响肠道运动及感觉。同时,类胰蛋白酶的作用越来越受到重视,类胰蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶,是蛋白酶激活受体-2(PAR-2)的有效激活剂。胰蛋白酶通过一系列反应激活PAR-2,产生生物学效应。PAR-2的活化与内脏高敏感性、肠道动力、肠道渗透性、肠道炎症等密切相关。研究已证实[18],PAR-2的激活可刺激肠道黏膜组织氯化物的分泌而导致IBS腹泻的发生。此外还可以破坏肠道黏膜的完整性导致腹泻的发生[19]。有研究表明[20],细胞因子表达平衡失调,促炎因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和 IL-1β增加,而抑炎因子 IL-10与IL-1RA减少或无显著性改变,导致炎症的进一步发展。另外,随着对Toll样受体(TLRs)的研究发现,TLRs参与细胞信号转导及免疫反应,在抗感染中发挥重要作用,哺乳动物中发现了13种TLRs分子,其中TLR2和TLR4的部分功能被揭示,主要为调节炎性反应的作用。王雪梅等[21]研究发现IBS患者肠黏膜TLR2和TLR4的表达均高于正常对照组,国内外多项研究表明TLR的正常表达有利于肠道菌群和肠黏膜保持稳态。因此可认为当有细菌入侵时结肠黏膜上皮细胞迅速识别并诱导TLR4的产生,对肠上皮损伤的修复发挥一定的作用。以上提示,感染因素和免疫异常成为导致IBS的重要机制之一。
作为一种个体特异性、多病因的异质性疾病, IBS的发生发展与患者的精神状态、社会支持、生活应激等多种心理及社会因素密切相关。与健康人群相比IBS患者常有心理压力、情绪激动、健康焦虑感、神经质、睡眠障碍及抑郁等心理异常。Faresjo等[22]对347例 IBS患者进行多元回归分析,发现焦虑、睡眠紊乱与疾病的发生密切相关。Heitkemper等[23]研究发现,幼年时期遭受虐待或者被忽视的成年女性的IBS患病率显著高于对照组,而且这些患者不仅表现为生理上的症状而且出现为睡眠障碍和心理障碍。有人对急性胃肠炎患者进行一项前瞻性研究[24],在情绪、压力、完美主义信仰、对于疾病的负面观念和行为进行评价,发现那些压力大、抑郁和焦虑激发高的人更容易患IBS。张瑜等[25]的研究也得出了相似的结论。这些研究均表明,精神心理及社会因素的影响与IBS具有相关性。
IBS的症状常常因为饮食而加重,国内外新近研究表明[26],食物不耐受可能与IBS有密切关系。大量研究已证实[27],食物不耐受是一种复杂的超敏反应。主要是人进食食物后,免疫系统把食物当作抗原而产生的保护性过敏反应,并产生IgG、IgE抗体。这2种抗体与食物形成免疫复合物沉积在肠黏膜组织中,引起超敏反应继而诱发消化道症状。另外有研究指出[28],乳糖不耐受也是IBS的诱发因素之一,乳糖不耐受是指乳糖酶缺乏者摄入乳糖后出现的腹痛、腹胀、腹泻等症状。乳糖酶主要存在于小肠绒毛的刷状缘,比其他双糖酶更亦受损。当饮食中的乳糖不能在小肠被充分分解吸收时,到达结肠后会被肠道正常菌群酵解,主要被酵解为短链脂肪酸和各种气体。结肠内过多的未被消化的糖类,会引起水和电解质的分泌,进而引发腹泻,而产生的气体则因刺激肠壁而引发腹胀、腹痛。
Wojczynski等[29]研究发现,单卵双生子比双卵双生子患IBS的几率更大,IBS患者可能存在基因易感性。IBS发病也具有家族性聚集倾向。药物基因组研究及其相关性研究已证实[30],IBS的表达受遗传变异的影响,遗传多态性与IBS发生和发展紧密相关。另外,大量研究表明[31],女性更容易患IBS。有学者认为是性激素在IBS的发病中起一定作用[32];也有研究发现[33],IBS的女性患者经期临床症状反复出现,程度不一,且接受激素替代疗法的患者较未使用该法治疗的患者更易产生 IBS的症状。Kim等[34]研究发现,IBS男性患者体内促黄体激素水平及睾酮低于正常男性,说明雄性激素对IBS起到预防和保护作用。
5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白,可将效应部位的5-HT迅速再摄取。许多研究表明SERT的基因多态性与 IBS各型间可能存在联系。陈毅斌等[35]研究表明,具有L/L基因型的人肠道感染后更易患便秘型IBS(IBS-C),具有L/S基因型的人肠道感染后更易患腹泻型IBS(IBS-D)。肠道感染后IBS-C患者12/12、L/L基因型联合的频率显著高于对照组和肠道感染后IBS-D组,说明12/12、L/L基因型联合可能为肠道感染后IBS-C的危险因素。另外有研究表明[36],含HLA-DQ8基因型的或者同时含HLA-DQ2和HLA-DQ8的IBS患者一般为IBS-D。
综上所述,IBS的发病是多种发病因素共同作用的结果,虽然对其研究有了很大的进展,但是仍有很多问题值得商榷[37-39]。随着对 IBS的深入研究,相信在不久的将来,这些问题将会得到妥善解决。
[1] 潘国宗,鲁素彩,柯美云,等.北京地区肠易激综合征的流行病学研究:一个整群、分层、随机的调查[J].中华流行病学杂志,2000,21(1):26.
[2] Ringel Y,Sperber A D,Drossman D A.Irritable bowel syn2 drome[J].Annual Review of Medicine,2001,52:319.
[3] Barbara G,Cremon C,Carini G,et al.The immune system in irritable bowel syndrome[J].J Neurogastroenterol Motil, 2011,17(4):349.
[4] Zhong L,Hou X.Effects of Hypericum perforatum extract on rat irritable bowel syndrome[J].Pharmacogn Mag, 2011,7(27):213.
[5] Manabe N,Wong B S,Camilleri M,et al.Lower functional gastrointestinal disorders:evidence of abnormal colonic transit in a 287 patient cohort[J].Neurogastroenterol Motil,2010, 22(3):293.
[6] Darvish-Damavandi M,Nikfar S,Abdollahi M.A system2 atic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irrita2 ble bowel syndrome[J].World J Gastroenterol,2010,16 (5):547.
[7] Salari P,Abdollahi M.Systematic review of modulators of benzodiazepine receptors in irritable bowel syndrome:is there hope?[J].World J Gastroenterol,2011,17(38):4251.
[8] Nozu T,Kudaira M.Altered rectal sensory response induced by balloon distention in patients with functional abdominal pain syndrome[J].Biopsychosoc Med,2009,3:13.
[9] Awad RA.Neurogenic bowel dysfunction in patients with spinal cord injury,myelomeningocele,multiple sclerosis and Parkinson’s disease[J].World J Gastroenterol,2011,17 (46):5035.
[10] 张莉华,方步武.脑肠轴及其在胃肠疾病发病机制中的作用[J].中国中西医结合外科杂志,2007,13(2):199.
[11] Sikander A,Rana S V,Prasad K K.Role of serotonin in gastrointestinal motility and irritable bowel syndrome[J]. Clin Chim Acta,2009,403(1-2):47.
[12] Bi S.Role of dorsomedial hypothalamic neuropeptide Yin en2 ergy homeostasis[J].Peptides.2007,28(2):352.
[13] 朱雪萍,陈卫昌,朱晓黎,等.脑肠肽、脑肠轴在肠易激综合征模型中作用机制研究[J].临床儿科杂志,2008,26 (3):236.
[14] Andresen V,Poellinger A,Tsrouya C,et al.Cerebral pro2 cessing of auditory stimuli in patients with irritable bowel syn2 drome[J].World J Gastroenterol,2006,12(11):1723.
[15] Halvorson H A,Schlett C D,Riddle M S.Postinfectious ir2 ritable bowel syndrome-a meta-analysis[J].Am J Gas2 troenterol,2006,101(8):1894.
[16] Barbara G,Cremon C,Carini G,The immune system in irri2 table bowel syndrome[J].J Neurogastroenterol Motil,2011, 17(4):349.
[17] Villani AC,Lemire M,Thabane M,et al.Genetic risk fac2 tors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis[J].Gastroenterology. 2010,138(4):1502.
[18] Wang J,Boerma M,Kulkarni A,et al.Activation of pro2 tease activated receptor 2 by exogenous agonist exacerbates early radiation injury in rat intestine[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(4):1206.
[19] Gecse K,Roka R,Ferrier L,et al.Increased faecal serine protease activity in diarrheic IBS patients:a colonic luminal factor impairing colonic permeability and sensitivity[J].Gut, 2008,57(5):591.
[20] Liebregts T,Adam B,Bredack C,et al.Immune activation in patients with irritable bowel syndrome[J].Gastroen2 terology,2007,132(3):913.
[21] 王雪梅,刘玉兰.肠易激综合征腹泻型患者结肠黏膜Toll样受体2和4的表达[J].中华消化杂志,2009,29(2): 105.
[22] Faresjo A,Grodzinsky E,Johansson S,et al.Psyehosoeial factors at work and in everyday life are associated with irrita2 ble bowel syndrome[J].Eur J Epidemiol,2007,22(7): 473.
[23] Heitkemper M M,Cain K C,Burr R L,et al.Is childhood abuse or neglect associated with symptom reports and physio2 logical measures in women with irritable bowel syndrome? [J].Biol Res Nurs,2011,13(4):399.
[24] Spence M J,Moss-Morris R.The cognitive behavioral model of irritable bowel syndrome:a prospective investigation of patients with gastroenteritis[J].Gut,2007,56(8): 1066.
[25] 张 瑜,卜 平.肠易激综合征患者负性情感与肠CCK、c -fos相关性研究[J].实用临床医药杂志,2010,14(19): 29.
[26] Balboa A,Mearin F,Badia X,et al.Impact of Upper Diges2 tive Symptoms in Patients with Irritable Bowel Syndrome [J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2006,18(12):1271.
[27] 陈寒昱,孙志广.肠易激综合征发病机制研究进展[J].东南大学学报(医学版),2012,31(2):243.
[28] 王小云,丁 努,高 峰,等.肠易激综合征患者生活质量、胃肠道症状及精神心理状况分析[J].解放军医学杂志,2007,32(3):256.
[29] Wojczynski M K,North K E,Pedersen NL,et al.Irritable bowel syndrome:a co-twin control analysis[J].Am J Gas2 troenterol,2007,102(10):2220.
[30] Saito YA,Petersen G M,Talley N J,et al.The genetics of irritable bowel syndrome[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2005,3(11):1057.
[31] 汤玉蓉,杨微微,王国品,等.性别及心理因素对肠易激综合征患者生活质量的影响[J].中国基层医药,2011, 18(19):2633.
[32] Heitkemper M M,Jarrett M E.Update on irritable bowel syndrome and gender differences[J].Nutr Clin Pract,2008, 23(3):275.
[33] Adeyemo M A,Spiegel B M,Chang L.Meta-analysis:do irritable bowel syndrome symptoms vary between men and women?[J].Aliment Pharmacol Ther,2010,32(6):738.
[34] Kim B J,Rhee P L,Park J H,et al.Male sex hormones may influence the symptoms of irritable bowel syndrome in young men[J].Digestion,2008,78(2-3):88.
[35] 陈毅斌,张宝庭,张锡迎,等.肠道感染后IBS与SERT基因多态性关系[J].现代医院2010,10(3):11.
[36] Vazquez-Roque M I,Camilleri M,Carlson P,et al.HLA -DQ genotype is associated with accelerated small bowel transit in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2011,23(6): 481.
[37] 张 瑜,卜 平.肠易激综合征患者负性情感与肠CCK、c -fos相关性研究[J].实用临床医药杂志,2010,14(19): 29.
[38] 邱允忠.辛开苦降法治疗腹泻型肠易激综合症的疗效观察[J].实用临床医药杂志,2010,14(23):104.
[39] 李天津.肠易激综合征患者联合心理干预治疗疗效分析[J].基层医学论坛,2010,14(12):1111.