肝癌微波消融研究进展*

马文静 郭双双张立成 任守雷 朱鹏飞

(1.泰山医学院，山东 泰安 271000；2.济南军区第88医院，山东 泰安 271000)

肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，近年来肝癌的发病率和死亡率逐年增高。手术切除是其治疗的首选方法，但由于其发病隐匿，大部分患者临床发现时多为中晚期或由于其严重的心肺肾功能障碍已失去手术机会，同时，肝癌对放化疗不敏感，治疗效果非常有限。上世纪九十年代热消融治疗技术迅速兴起，这是肿瘤非手术治疗的重大进展，热消融技术主要包括微波消融、射频消融、激光、冷冻和高强度聚焦超声等[1]。微波消融(microwave ablation，MWA)治疗技术具有热效率高、痛苦小、高温热场均匀、凝固区坏死彻底、充血带窄、受血流影响因素小等特点在局部热疗中显示出较大的优势[2]。本文就肝癌微波消融治疗进展作一综述。

1 微波消融的简介

微波是一种高频电磁波，频率为300 MHz～300GHz，波长为1 mm～1 m，临床上最常用的是微波频率2450 MHz，波长12.25 cm。其通过微波辐射器将电磁波能量转换成微波辐射能，辐射能被组织吸收后转换成热能，从而使组织受热温度升高。微波对生物组织的加热主要通过离子加热和偶极子加热来实现的，即在微波交变电场的作用下，钾、钠、氯等带电离子的振动和水、蛋白质分子等极性分子的转动与邻近的离子或分子摩擦碰撞而产生热量，其加热具有速度快、均匀、高效、易于控制等优点[3]。微波消融治疗就是通过影像技术的引导，将植入式微波天线插入到肿瘤中心在短时间内产生局部60～100 ℃的高温，癌细胞的热耐受能力差，42 ℃以上就能杀死，54 ℃(3min)或60 ℃(即刻)便可使肿瘤组织发生不可逆凝固性坏死，即通过对生物组织的内源性加热使肿瘤原位灭活或局部根除[4]。

2 适应症、禁忌症及并发症

2.1适应症

微波消融治疗肝癌的适应症[5]广泛，主要包括：①直径≤5 cm的单发肿瘤；②数目≤3个, 单个肿瘤最大径≤3 cm的多发肿瘤；③肿瘤距离肝门部肝总管、左右肝管或胃肠管的距离≥0.5 cm；④无血管、胆管癌栓或肝外转移灶；⑤肝功能分级为Child A级或B级, 无腹水或仅有少量腹水；⑥凝血酶原活性>50%, 血小板计数>70×109/L。微波消融以一次(可多点进针)原位灭活为主要目的，对于晚期肿瘤，其也可降低肿瘤负荷，延长生存期。

2.2禁忌症

微波消融的注意事项及禁忌症[4]：①弥漫性肝癌、巨块型肝癌；②严重的凝血功能障碍，凝血酶原活动度<40%，凝血酶原时间>30 s，血小板<30×109/L， 经输血、预防出血等治疗仍无改善者；③重度黄疸或大量腹水，经利尿、保肝、纠正白蛋白等治疗后控制不良者；④肝功能分级Child C级者原则上禁用；⑤严重心肺肾功能损害，不能耐受手术者；⑥有急性或活动性的感染病变者应在感染控制后治疗；⑦肿瘤距肝总管、左右肝管或胃肠管的距离≤0.5cm者慎用。

2.3并发症

微波消融的并发症较少，且可以防治，其与消融范围、穿刺次数及路径、围手术期的处理等有关，主要有以下几点：

(1)术后出血：微波消融术后出血多由穿刺或消融过程中损伤肝内血管所致，也与肿瘤的位置、患者的凝血及肝功能情况、操作者的熟练度等有关。唐裕福等[6]对156例肝癌患者行266次微波消融治疗，术后11 例次( 11 例患者) 出血, 出血率为4.87%，其中胆道出血2例，腹腔出血9例。11例出血患者经治疗后10例恢复，1例因止血无效死亡。为预防出血，操作者应熟悉肝脏解剖，明确穿刺方向，避开重要血管，避免多次穿刺，同时加强保肝、补充凝血因子的治疗。

(2)术中血红蛋白尿[7]：其发生的原因可能与肿瘤病灶与周围血管的关系、在肝内的位置、微波固化强度及持续时间等因素有关。血红蛋白尿这一并发症本身对患者的影响并不显著,给予维生素C、碱化尿液等治疗,术后24～72 h即可恢复正常。但是,术中血红蛋白尿的发生往往提示病灶区域热量集聚不良,病灶区肿瘤组织很难达到完全发生凝固性坏死的结果。因此，当治疗术中发生血红蛋白尿时,应当联合其他方法综合治疗以提高微波消融治疗的疗效。

(3)肝脓肿：其与肿瘤坏死、液化后坏死液不能及时排出或热效应损伤了肝内微小胆管胆汁瘤形成继发感染有关。

(4)针道种植：发生率较低，多发生于反复多次穿刺后的病例，有人认为肿瘤种植多由于活检病理造成或退针时未进行针道烧灼所致[8]。

(5)其他并发症：腹腔内出血、血气胸、周围脏器损伤、十二指肠穿孔、急性腹膜炎、电极板烫伤、心跳骤停等。

3 肝癌微波消融的原则、方法及评价

3.1原则[9]：(1)直径≤4 cm的肿瘤,要求一次治疗(含多电极组合)达完全凝固灭活；直径>4 cm的肿瘤,可在一个疗程(含多次治疗)中完成。(2)若肿瘤的血供丰富,则应先凝固阻断其主要滋养血管,再凝固灭活肿瘤,以提高热凝固的效果。(3)为保证完全凝固灭活肿瘤，消融范围应大于肿瘤外缘0.5 cm～1.0 cm。(4)尽量少损伤周围正常的肝组织。(5)建立温度监控系统，了解微波治疗时的温度变化，以调控有效热场范围,保证消融效果。

3.2术前准备

治疗前检查血常规、肝肾功、心电图等常规检查明确机体的一般状况，行CT、MRI、活检病理学检查以进一步确诊肝癌，同时检查患者的凝血情况及血糖水平，将这些指标调整到较佳状态时进行。

治疗当日患者禁食水，建立静脉通道及心电血压监护，行彩超检查，充分了解肿瘤的大小、位置及血供情况。

3.3操作过程

根据肿瘤的大小、形态、部位等具体情况制定合理的穿刺部位和穿刺路径，选择合适的微波治疗参数。一般多选择在穿刺入路上至少有1 cm正常肝实质的部位为穿刺点,并在避开胆囊、大血管、胃肠管的前提下以最短的路径穿刺肿瘤[9]。微波凝固肿瘤常用功率为40～60 W，临床常用的能量组合为40 W,20～30 min 或50～60 W, 8～10 min。常规消毒、铺洞巾，局部麻醉，超声引导下将穿刺针穿刺入肿瘤内，拔出针芯，导入微波天线定位于合适位置后发射微波，原发性肝癌凝固需大于肿瘤外缘0.5 cm，肝转移癌凝固需大于肿瘤外缘1 cm[9]，如需多针组合，则两电极的间距应小于2 cm。消融达预定时间后，拔出天线，抽出消融后的坏死组织，拔出针套，压迫止血，适当包扎后安返病房。

3.4肝癌微波消融治疗的疗效评价

一般采用综合指标评价疗效，包括影像学检查，肿瘤标志物的检测，患者症状体征的改善，生活质量的提高等，病理学检查是评价的金标准，但由于其有创难以重复进行，影像学检查就成为最重要的评价方法。目的是了解消融靶区的转归，有无复发、再发及远处转移，以了解患者的生存质量和生存时间。

影像学评价主要应用超声、CT和MRI进行评价，其中超声造影具有实时、简单、快捷的特点，在反映肿瘤血管和微血管的血流灌注上，能提供实时、动态的血流信息，最关键的是它能实时引导肿瘤定位及即刻补救发现的残存肿瘤，是判断消融治疗后肿瘤是否残存的方法之一[10]。增强MRI是评价消融后组织坏死范围较准确的影像学检查，可对病灶进行全方位的整体检查及判断并发症的出现，具有更直观、更可信的优势，一般于消融后的1月、3月、6月及之后每半年一次进行超声造影和增强MRI扫描，观察消融区的变化及肝内有无新生病灶的出现[9,11]。

4 微波消融前后的免疫变化

4.1肝癌患者免疫功能降低：肝癌发生和发展的原因之一就是患者的免疫功能低下，肝癌发生后患者外周血中的细胞免疫状态也明显低于常人，而由于取材难度大关于肝癌病灶局部免疫细胞的研究则相对较少。张晶等[12]对82例肝细胞肝癌的患者进行肝癌局部免疫状况的研究发现，机体免疫系统对肝癌有以细胞免疫为主的自发性抵抗现象，且这种免疫活性浸润以肝癌被膜下的浸润程度最高，肿瘤实质内最少，被膜下的细胞具有防止肿瘤扩散和抵抗肿瘤的作用，但免疫细胞向病灶的局部趋化却受到肿瘤细胞的抑制，提高肿瘤局部浸润免疫细胞的功能意义重大。

4.2微波消融后机体的局部免疫功能增强：肝癌患者微波消融治疗后外周血和癌灶内外的免疫细胞浸润程度都明显增加、细胞体积增大，机体局部的免疫功能大大增强。董宝玮等[13]对78例初发结节、未接受其他治疗的肝癌患者进行经皮微波消融治疗后发现，癌灶内的小血管腔里及被破坏的癌细胞间可见有免疫细胞的浸润，说明微波消融治疗后进入肿瘤内部的细胞是有功能的具有抗肿瘤活性的细胞，且免疫细胞浸润的程度与癌组织破坏的程度有关，癌组织破坏的程度越重，浸润的免疫细胞越少，癌组织被微波灭活但细胞轮廓尚可见时可有大量免疫细胞浸润，但当癌细胞彻底碎裂结构完全消失时，局部就没有了免疫细胞的浸润，这说明微波消融可以将肝癌细胞杀灭，而凝固性坏死的肿瘤组织留在原位又作为一种抗原刺激了机体的免疫，适当的微波热场使得癌细胞表面的抗原得以暴露，从而使机体的免疫功能增强，但只有大分子抗原才能成为免疫原启动免疫反应。

5 临床疗效

临床疗效的判断主要通过肿瘤标志物(AFP)、活检病理标本、肿块的大小、CT扫描的强化程度等指标来评价，消融前AFP增高者，消融后AFP是否降至正常范围是判断消融后肿瘤是否完全坏死的重要标志[14]。疗效的最终评价是生活质量、生存期及复发转移的情况。

Dong等[15]在超声引导下对直径≤5 cm的216例肝细胞肝癌患者共275个结节，行经皮微波消融术，术后1、2、3、4和5年的累计生存率分别为94.87%、88.81%、80.44%、74.97%和68.63%，统计分析结果表明肿瘤的大小、数目及肝功能Child分级对远期生存率有显著影响。对于直径5～15 cm的大肝癌，微波消融治疗的有效率也可达到94.19%[16]。

对于肝转移癌，微波消融同样具有良好效果，梁萍等[17]对74例患者的149个结节进行超声引导下肝转移癌微波消融术，全组1、2、3、4、5年生存率分别为91.4%、59.5%、46.4%、29.0%和29.0%，统计分析表明肿瘤结节数目、治疗后病灶有无复发或转移及肿瘤分化程度对生存率有显著性影响，但肿瘤的大小对生存率的影响差异无显著性。肿瘤数目的增加与死亡的危险性呈正相关。

6 问题与展望

微波消融治疗肝癌问世的时间仅十余年，尚有许多问题有待解决。第一，放置消融器技术要求高，临床实际操作时，由于患者的病情及肿瘤的大小、形状、位置等病灶条件的不同，技术难度和临床疗效也有差别，尤其肿瘤过大、形态欠规整、浸润性强或靠近重要脏器时给治疗带来困难，效果也较差。第二，国内外的研究已证实，微波消融治疗肝癌在使之原位灭活的同时，机体外周血和局部的免疫功能也会增强，这是其区别于手术治疗的特色，这也有利于杀灭残存的癌细胞，但如何长期增强机体的细胞免疫，巩固疗效，是临床上面临的实际问题。第三，如何进一步增强微波消融的疗效，如微波消融联合生物治疗、微波消融联合TACE(肝动脉化疗栓塞)、微波消融联合超抗原等方法还需研究。

超声引导下微波消融治疗肝癌以其肿瘤完全坏死率高，疗效好，并发症少，且能增强机体免疫功能等优点为肝癌的治疗开辟了新的途径。可以相信随着消融技术的研究和影像学的发展，肝癌微波消融存在的问题和不足会逐步解决，消融范围更大、更彻底，复发率和转移率也会降低，同时联合其他手段治疗，患者的生存质量和生存期都将得到提高。微波消融技术也将在肝癌的治疗中承担更重要的角色，具有更广阔的前景。

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