HE4研究进展

天津市红桥医院（天津300131） 姚冬梅 综述 张淑琴 审校

人附睾分泌蛋白4（Human epididymis gene protein 4）是新近提出的肿瘤标志物，它最早由Kirchhoff等［1，2］在1991年发现，从人的附睾远端上皮细胞中克隆到HE4基因的cDNA，有学者认为其功能可能与精子成熟或与天然免疫性有关，但对其具体功能仍不清楚［3］，本文对HE4的研究进展做一综述。

1 HE4的分子结构

HE4基因位于染色体20q 12～13.1，全长约12kb，由5个外显子和4个内含子组成，有多种剪切方式，编码分泌小分子蛋白且与细胞外蛋白酶抑制剂有极高的同源性。HE4的蛋白结构属于含4个二硫键核心区域的乳清酸性蛋白家族，它含有由8个半胱氨酸组成的WAP结构，在此结构域中有一抑制性环结构，可插入到蛋白酶活性结构区而达到抑制蛋白酶的作用，HE4虽然含有类似的结构，但至今未能证实它具有蛋白酶抑制剂的功能［1］。

2 HE4的表达

免疫组织化学发现，HE4基因在正常人的气管和唾液腺表达水平最高，在正常腺上皮如女性生殖道和乳腺、附睾和输精管、呼吸道上皮细胞、远端肾小管、结肠粘膜和唾液腺、垂体前叶腺体HE4表达阳性；前列腺上皮细胞阳性非常罕见；近曲小管为模棱两可，可能为非特异性摄取；泪腺和汗腺腺体弱阳性；胰腺腺泡细胞罕见弱阳性；剩余的组织缺乏免疫反应的HE4［2］。

在肿瘤组织中，基因表达水平最高的是卵巢浆液性癌，肺腺癌、鳞状细胞癌、子宫内膜癌，乳腺腺癌、间皮瘤，胃肠道肿瘤、肾脏和移行细胞癌中有中度或高度HE4表达。附睾和输精管强阳性，前列腺癌呈阴性；全部涎腺肿瘤显示出一定的反应；所有肝癌呈阴性；而胰腺癌、胆囊癌、胆管癌有免疫反应［2］。

3 HE4与女性生殖系统肿瘤

卵巢恶性肿瘤和子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤。卵巢肿瘤占女性生殖系统肿瘤的30%左右，其中表面上皮-间质源性肿瘤占90%。浆液性腺癌为最常见的恶性表面上皮肿瘤，但70%～75%的患者确诊时已发生盆腔外转移。其主要原因是卵巢癌不易被早期发现，而早期卵巢癌（Ⅰ期）治愈率可达90%以上，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者5年存活率仅15%～30%［3，4］，因而寻找一个能诊断和监测卵巢癌的敏感标志物对其做出早期诊断是提高生存率的关键。程洪艳等［5］对卵巢癌患者术前及7次化疗后血清HE4水平进行检测，发现HE4在化疗后迅速下降，在第2次化疗结束就已恢复到正常水平；Anastasi等［6］研究发现，复发性卵巢癌患者血清 HE4水平升高较CA125升高早5～8个月，以上研究结果表明HE4也是监测卵巢癌术后治疗效果及有无复发的重要指标。

子宫内膜癌（Endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一，近几年其发病率有上升的趋势。Hu-htinen等［7］对卵巢癌、EC、子宫内膜异位症和健康对照者血清HE4水平进行检测，发现卵巢癌和EC患者HE4平均水平显著升高；Moore等［8］对96例EC患者（其中77%为Ⅰ期）HE4进行检测，HE4浓度均大于70pmol／L。Bignotti等［9］分别对EC患者和对照者进行HE4的基因表达、蛋白质表达和血清HE4水平检测，研究发现：①侵入性EC患者HE4水平高，并且HE4可能是低分化EC的独立预测因素；②HE4的测定能够鉴别是否应对高危EC患者进行更多的侵入性辅助疗法。以上研究提示我们HE4可作为EC的肿瘤标志物和临床手术疗效判断的指标。

4 HE4与乳腺癌

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，在妇女的恶性肿瘤中其发病率已高居第1位。影像学诊断及病理检测虽然准确性高，但往往已处于晚期，HE4作为一种新的肿瘤标志物，在乳腺癌组织中表达也明显升高［2］。Kamei［10］用免疫组化法及RT-PCR方法对129例进行手术的乳腺癌患者检测HE4的表达，结果发现：①有71例（55%）HE4阳性且两个细胞系表达HE4蛋白和mRNA；②HE4的表达与淋巴结浸润密切相关；③HE4阳性组五年存活率（58.6%）明显低于HE4阴性组（85.6%）。以上研究说明联合检测CA153和HE4可以明显提高乳腺癌患者诊断的准确性及敏感性，HE4表达与乳腺癌淋巴结浸润有关并且可能是乳腺癌复发的一个预测因素。

5 HE4与肺癌

Yamashita等［11］用免疫组化分析对137例肺腺癌患者检测HE4的表达，用酶免疫测定检测血清HE4水平，结果发现有57例（41.6%）HE4表达阳性，HE4表达阳性组5年总存活率为60.1%，而HE4阴性组为90.8%，肺癌组血清HE4水平比对照组明显增高，因此他们认为HE4的表达提示预后不良，HE4可能是肺癌的一个预测因素。Tokuishi等［12］对肺腺癌患者进行HE4全长及其剪接变体检测，认为HE4-V3的高表达提示预后良好，但还需要进行更进一步的研究。

6 HE4与其他恶性肿瘤

张文辉等［13］用ELISA法对20例消化道恶性肿瘤患者血清HE4浓度进行测定，HE4水平明显高于对照组。Xi等［14］对移行细胞癌患者进行HE4检测，发现其HE4水平明显高于对照组及泌尿系良性疾病患者，HE4水平在患者术前及术后不同，但与肿瘤复发、有无淋巴结转移及病理学分型无关。

7 展 望

血清HE4作为一种新的肿瘤标志物，具有较高的灵敏度和特异度，可能成为筛查恶性肿瘤的良好指标，应用前景广阔。但目前除了对卵巢癌和子宫内膜癌的研究外，对其他系统的恶性肿瘤研究还相对较少，相信通过国内外临床和检验专家们对HE4更深入的研究，它会发挥更大的作用，为肿瘤患者的早期诊断提供依据。

［1］Kirchhoff C.Molecular characterization of epididymal proteins［J］.Rev Reprod，1998，3（2）：86-95.

［2］Galgano MT，Hampton GM，Frierson HF Jr.Comprehensive analysis of HE4expression in normal and malignant human tissues［J］.Mod Pathol，2006，19（6）：847-853.

［3］王克义，冷建杭，郑 辉，等.血清HE4和CA125联合检测在卵巢癌诊断中的价值［J］.中国卫生检验杂志，2010，20（5）：1139-1140.

［4］苏 彤，刘 辉，任清霞，等.HE4、TSGF和CA125联合检测诊断卵巢癌的价值［J］.山东医药，2011，51（39）：62-64.

［5］程洪艳，刘亚南，叶 雪，等.血清人附睾分泌蛋白4（HE4）和CA125在卵巢癌患者手术及化疗前后的变化［J］.中国妇产科临床杂志，2011，12（3）：212-215.

［6］Anastasi E，Marchei GG，Viggiani V，et al.HE4：a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer［J］.Tumour Biol，2010，31（2）：113-l19.

［7］Huhtinen K，Suvitie P，Hiissa J，et al.Serum HE4concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts［J］.Br J Cancer，2009，100（8）：1315-1319.

［8］Moore RG，Miller CM，Brown AK，et al.Utility of tumor marker HE4to predict depth of myometrial invasion in endometrioid adenocarcinoma of the uterus［J］.Gynecol Cancer，2011，21（7）：1185-1190.

［9］Bignotti E，Ragnoli M，Zanotti L，et al.Diagnostic and prognostic impact of serum HE4detection in endometrial carcinoma patients［J］.Br J Cancer，2011，104（9）：1418-1425.

［10］Kamei M，Yamashita S，Tokuishi K，et al.HE4expression can be associated with lymph node metastases and disease-free survival in breast cancer［J］.Anticancer Res，2010，30（11）：4779-4783.

［11］Yamashita S，Tokuishi K，Hashimoto T，et al.Prognostic significance of HE4expression in pulmonary adenocarcinoma［J］.Tumour Biol，2011，32（2）：265-271.

［12］Tokuishi K，Yamashita S，Ohbo K，et al.Splice variant HE4-V3expression is associated with favorable prognosis in pulmonary adenocarcinoma［J］.Tumour Biol，2012，33（1）：103-109.

［13］张文辉，吴少强，徐琦煜，等.血清HE4检测在腹腔肿瘤诊断中应用价值研究［J］.中国卫生检验杂志，2010，20（6）：1452-1453.

［14］Xi Z，LinLin M，Ye T.Human epididymis protein 4is a biomarker for transitional cell carcinoma in the urinary system［J］.J Clin Lab Anal，2009，23（6）：357-361.