榄香烯与表柔比星预防低级别浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发

崔 军，宋永胜，郭启振

榄香烯乳注射液是从中药温莪术中提取的新型非细胞毒类抗癌药，其主要活性成分是β-榄香烯［1］。近年研究证明，其可以诱导人膀胱癌细胞凋亡［2］。2007年1月至2012年6月，笔者应用榄香烯注射液膀胱内灌注，预防浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发，并和同期应用的表柔比星膀胱灌注对比，对其疗效、安全性方面进行系统评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 共116例患者，均为膀胱单发肿瘤，行TURBT治疗，术后病理诊断为浅表性膀胱尿路上皮癌(Ta，T1)，低级别，排除严重的或难以控制的泌尿系统感染，或较严重的重要脏器功能不全。

1.2 分组方法 随机分为2组，榄香烯治疗组(治疗组)52例，男38例，女14例;年龄46～85岁，平均65岁。表柔比星对照组(对照组)64例，男46例，女18例;年龄42～81岁，平均68.5岁。两组患者性别、年龄的差异均无统计学意义(P＞0.05)。临床随访时间为2年。

1.3 治疗方法 患者均于术后1周行膀胱灌注化疗，治疗组膀胱灌注榄香烯注射液400 mg(原液，大连金港制药有限公司)，对照组灌注表柔比星50 mg(溶于0.9%氯化钠溶液40 mL)。灌注后每15～30 min翻转体位(仰、卧、左、右侧位)，榄香烯保留2 h后排尿，表柔比星保留1 h后排尿;每周1次，共8次，以后每月1次，10次为1个疗程。每3个月复查膀胱镜检查。治疗前后行血常规、肝肾功能等检查，观察患者灌注后不良反应情况，比较两组患者复发率及不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 10.0统计分析软件，率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 治疗结果 治疗组52例，半年内复发者2例，1年内复发者3例，2年内复发者3例，复发率为15.4%。对照组64例，半年内复发者4例，1年内复发者 2例，2年内复发者 2例，复发率为12.5%。治疗组与对照组之间术后复发率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 不良反应 主要是膀胱局部毒性反应，包括尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难等，各组均无因不良反应中止治疗者。治疗组灌注后5例(9.6%)出现尿频、尿急、尿痛，但无肉眼血尿，持续1～3 d后基本自行缓解。对照组灌注后27例(42.2%)出现尿频、尿急、尿痛，其中 15例 (23.4%)症状严重，合并肉眼血尿，排尿困难，经抗炎和α受体阻滞剂解痉等对症治疗，3～7 d后基本缓解。化疗期间两组血常规、肝肾功能等检查均正常。治疗组与对照组之间不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

膀胱癌是成人泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。TURBT是目前临床治疗膀胱肿瘤的主要方法。有文献报道，浅表性膀胱癌术后复发率高达40% ～85%，且复发多发生在术后2年内［3］。如何降低膀胱癌术后复发仍然是泌尿外科医生面临的难题。膀胱癌术后膀胱内灌注化疗可消除残余病变或原位癌，降低或延缓肿瘤复发，防止肿瘤发生浸润，从而提高患者生存率和生活质量，因此，在临床工作中，寻找有效、安全的预防膀胱尿路上皮癌术后复发的化疗药物的研究受到国内外的广泛重视［4］。

表柔比星是蒽环类抗肿瘤药物阿霉素的衍生物，其心脏和骨髓毒性较阿霉素低，在膀胱粘膜局部发挥作用，而全身吸收很少。研究表明，表柔比星膀胱内注入后，主要被粘膜吸收，10 min后药物进入粘膜固有层，进而进入浅肌层，对浅表性膀胱肿瘤有较好的预防复发作用［5］。

榄香烯化学结构为具有榄香烯烷骨架的倍半菇烯，基础药理研究证明，其具有抗炎、抗肿瘤、提高免疫力和升白细胞的功效。对肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白的合成均有明显的抑制作用，防止肿瘤细胞从S期进入G2、M期，降低肿瘤的分裂增殖，并诱导其凋亡［6］。国内多位学者［7-8］报道了榄香烯诱导的抗肿瘤免疫保护作用机理，认为榄香烯能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫，不仅能直接抑制或杀伤肿瘤，而且能提高肿瘤细胞的免疫原性，增强机体对肿瘤细胞的杀伤活性。

治疗组52例患者术后以榄香烯行膀胱内灌注，术后随访观察2年，复发率为15.4%，与国内其他学者报道相似［9-11］，与对照组比较差异无统计学意义，说明膀胱尿路上皮癌术后榄香烯膀胱灌注能起到较好的预防复发的作用。目前，临床应用的多种膀胱灌注药物都可有效降低膀胱肿瘤术后复发，但在膀胱灌注的患者中，因化疗药物导致的膀胱痉挛、尿路刺激征、血尿、化学性膀胱炎等不良反应较多，部分患者因此放弃灌注治疗，导致膀胱肿瘤复发，因此，在临床工作中，寻找一种抗癌作用强而不损害正常膀胱粘膜、无明显全身副作用、膀胱局部刺激小的药物非常重要。

本研究结果表明，榄香烯膀胱灌注的不良反应明显小于对照组，仅少数患者出现轻度膀胱刺激症状，可自行缓解，无严重血尿、排尿困难发生，无骨髓抑制、肝肾功能损害等全身不良反应。理想的膀胱内灌注药物应具有以下特点:对肿瘤细胞敏感性强，能迅速在膀胱上皮细胞内达到有效药物浓度，全身吸收药物量少，不良反应小，肿瘤术后复发率低。榄香烯具有以上几方面特点，是一种有效、安全的预防膀胱肿瘤术后复发的药物。因此，我们认为，榄香烯与表柔比星均可降低膀胱尿路上皮癌术后复发几率，临床疗效相似，而榄香烯不良反应更加轻微，更易为患者接受。

目前，榄香烯用于预防膀胱尿路上皮癌术后复发的报道尚不多，本文探讨了榄香烯在预防低级别浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发中的作用，但榄香烯的用药剂量、疗程，特别是预防高级别膀胱肿瘤复发的疗效方面还有待继续研究。

［1］ 赵永顺，吴春明，董斌，等.榄香烯抑制Raf/MEK/ERK信号通路诱导人源胶质瘤U87细胞凋亡［J］.实用药物与临床，2011，14(5):365-367.

［2］ 李传刚，李墨林，舒晓宏，等.β-榄香烯对人膀胱癌BIU-87细胞磷脂代谢转换率及细胞脂膜流动性的影响［J］.中华医学杂志，2004，84:416-417.

［3］ Uekado Y，Hirano A，Shinka T，et al.The effects of intravesical chemoimmunotherapy with epirubicin and bacillus Calmette-Guerin for prophylaxis of recurrence of superficial bladder cancer:a preliminary report［J］.Cancer Chemother Pharmacol，1994，35(Suppl):S65-S68.

［4］ Hansladen DA，Wheeler MA，Ahleri DC，et a1.Effect of intravesical treatment of transitional cell carcinoma with bacillus Calmette-Gueifn and Mitromycin C on urinary survinin levels and outcome［J］.J Urol，2003，170:230-234.

［5］ Nakagawa S，Kojima M，Nakao M，et al.Flurescence microscopic study on absorption of adriamycin through the rat bladder epithelium［J］.Tohoku J Exp Med，1987，153:227-232.

［6］ Li X，Wang G，Zhao J，et al.Antiproliferative effect of beta-elemene in chemoresistant ovarian carcinoma cells is mediated through arrest of the cell cycle at the G2-M phase［J］.Cell Mol Life Sci，2005，62:894-904.

［7］ 尚耀华，李墨林，范治璐.β-榄香稀预防浅表性膀胱癌复发基础与临床研究进展［J］.大连医科大学学报，2009，31(2): 215-218.

［8］ 詹运洪，王科峰，刘静，等.β-榄香烯对肾细胞癌的抗肿瘤作用及机制研究［J］.现代肿瘤医学，2012，20(1):1-3.

［9］ 李传刚，刘用楫，范治璐，等.榄香烯与BCG膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的临床观察［J］.中华肿瘤防治杂志，2006，13(7):546-547.

［10］ 崔军，宋永胜，张辉，等.榄香烯预防浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发的回顾性分析［J］.中国癌症杂志，2010，20(11): 864-866.

［11］ 范治璐，李传刚，尚耀华，等.榄香烯乳与丝裂霉素在浅表膀胱癌术后膀胱灌注疗效的比较［J］.大连医科大学学报，2010，32(4):418-421.