浅析新诊断2型糖尿病的诊治

张科，王东

(辽宁中医药大学附属医院内分泌科，辽宁 沈阳 110032)

近几十年，全球糖尿病患者人数以惊人的速度增长，占糖尿病总人数95%以上的2型糖尿病(T2DM)已成为影响人类健康的主要公共问题。中华医学会糖尿病学分会(CDS)全国糖尿病流行病学调查(2007～2008年)显示，在我国20岁以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分别为10.6%和8.8%，总体糖尿病患病率为9.7%[1]，全国糖尿病总患病人数为9 200万人，已成为全球糖尿病第一大国。

1 T2DM的病因及危险因素

T2DM有明显的遗传异质性，发病具有更强的遗传倾向，并受到多种环境因素的影响，如肥胖、年龄增加、生活方式(饮食结构、日常运动量、吸烟与否)等。

2 T2DM病理生理

T2DM的发病机制主要为胰岛B细胞功能受损和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)。B细胞功能受损在T2DM自然病程中一直都存在，是T2DM发生发展的决定性因素，在糖尿病诊断时B细胞的分泌能力已下降50%，是造成患者从糖尿病前期转变为糖尿病的主要原因。在获得性因素中，一般认为糖毒性、脂毒性、胰岛淀粉样多肽沉积增加和炎症细胞因子是B细胞功能减退的主要原因。(1)葡萄糖毒性：研究发现，当B细胞与高浓度葡萄糖短期接触后引发可逆性的功能缺陷，称为“葡萄糖失敏感”，当B细胞与高浓度葡萄糖长期接触可发生不可逆性改变，称为“葡萄糖毒性”，持续高血糖情况下将会导致B细胞功能异常，持续高血糖损害葡萄糖氧化过程、葡萄糖信号传导，以及前胰岛素原、胰岛素的合成与分泌。(2)脂毒性：T2DM与肥胖紧密相关已经成为一种共识。肥胖者由于体内脂肪组织的过度积聚，导致释放过多的游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)，进而引发一系列病理生理反应，称为“脂毒性”。 该学说包括了FFA引起的IR以及B细胞结构和功能的改变，这与FFA直接作用于酶类，离子通道，信号分子/转录因子有关。

3 治疗

3.1 生活方式干预 饮食治疗与运动治疗是所有糖尿病治疗的基础，是贯穿整个糖尿病自然病程必不可缺的措施。但能持之以恒进行饮食及运动治疗的患者所占比例甚少。

3.2 口服降糖药物治疗 2008年ADA /EASD《高血糖管理共识》推荐，如无特殊的禁忌证，二甲双胍应该同时起始于生活方式干预。国内詹伟彬等研究发现[2]，那格列奈(唐力)单药治疗新诊断T2DM，血糖控制达标率50%以上，与二甲双胍合用，达标率明显增加。但此时患者往往经历了较长时间的高血糖状态，而导致不可逆的B细胞功能损害，并可发生对葡萄糖刺激的不敏感，从而形成恶性循环。然而，现已有越来越多的证据显示短期胰岛素强化治疗使血糖接近正常，可以通过减少早期处于“葡萄糖失敏感”阶段的B细胞分泌压力的手段使其得到休息，并减轻高糖毒性，从而使B细胞功能回复，以至于在某些新诊断的2型糖尿病患者诱导出一个长达几年的“蜜月期”。 蜜月期概念是从T1DM引申来的， T1DM的自然过程中常有一段自发的缓解期，临床习惯上把这段缓解期称为T1DM的蜜月期。1997年以色列Erol Cerasi医生首先提出了T2DM的“蜜月期”的概念[3]，他对13例新诊断T2DM使用胰岛素泵静脉注射胰岛素治疗2周后，有9例不用任何降糖药物而能维持血糖正常达9～50个月;他把这称之为T2DM的“蜜月期”。

3.3 强化治疗 2003年有人提出在T2DM的早期就需要进行强化治疗使血糖正常，以防止发生葡萄糖毒性的不可逆的细胞功能改变，诱导出“蜜月期”。哪些患者更有希望诱导出“蜜月期”？ 用胰岛素泵两周治疗的研究中，国内祝方等[4]研究在新诊断的T2DM六月缓解率约在70%左右，一年两年缓解率在40%以上。韩国医生在较多病例研究中发现糖尿病病程和患者肥胖程度对是否能诱导病情长期缓解有重要影响。病程<1 个月、2～5个月、6～10个月、11～15个月、> 16个月，病情缓解率分别为62%、52.9%、22.6%、20%和0 。BMI < 20 kg/m2、21～26 kg/m2和>27 kg/m2组，病情16 个月缓解率分别为9%、31.4%和50%，显示病程短和非消瘦者获得蜜月期机会较多， 蜜月期持续较长。所以在初诊重症T2DM患者中，选择病程小于5年，超重或肥胖，空腹血糖逾11.1 mmol/L，尚未正规治疗的病例可能获益更大[5]。强化治疗疗程要多长？有人发现在迅速纠正高血糖治疗的第一周，B细胞功能仍然很差，但是在治疗3周后得到改善，然而3个月后没有更多的变化[6]。2003年祝方[4]等研究显示在T2DM病早期，通过强化胰岛素治疗而获得的血糖控制，可以带来长期改善血糖控制的作用。通过消除葡萄糖毒性作用，部分恢复血糖刺激的第一时相胰岛素分泌，可以使患者及时回到T2DM自然病程的早期阶段，即不用任何药物、仅通过饮食控制就可获得良好血糖水平的阶段。有人对138例新诊断T2DM患者进行2周胰岛素泵强化治疗，大部分患者停药后在一定时期(3～24个月)血糖控制理想[7]。

但也有专家不赞同这种早期治疗做法，强调并非只有胰岛素治疗才可以减低糖毒性，改善胰岛素分泌，口服药物治疗也可以取得与胰岛素一样的恢复B细胞功能的效果。李光伟教授认为，强化治疗的目标是使血糖达标，而与使用何种方法达标无关，只要能达到治疗目的，方法越简单越好。2010年李延兵等[8]通过3种不同的强化治疗方法研究发现，胰岛素及口服降糖药物强化治疗均可使大部分新诊断的T2DM患者获得血糖控制并改善血脂，改善胰岛素第一时相分泌，减轻IR，但胰岛素治疗能使更多患者获得临床缓解。短期胰岛素强化治疗较口服药治疗不仅使FPG较高的T2DM患者具有更高的1年缓解率(尤其是胰岛素泵组)，还可能使轻中度高FPG的患者获得更大临床益处。

在众多强化治疗方法中，胰岛素泵最易模拟生理性胰岛素分泌模式，与多次胰岛素皮下注射比较，胰岛素泵能明显缩短高血糖的控制时间，更快地清除高血糖的毒性，更容易将血糖维持在接近正常的水平，从而最大限度地改善胰岛B细胞功能及减轻IR，治疗所需的胰岛素较少，达标的时间较短，避免了明显的高胰岛素血症和体重增加。

因此，在临床上，胰岛素治疗不应再被认为是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段，更应把它看作是为了达到血糖控制目标值而宜早期应用的治疗方法。对于难以分型的消瘦症状明显的糖尿病患者应将胰岛素作为一线治疗药物。在糖尿病病程的任何一个时期，包括一开始诊断时， 如果出现非饮食控制或增加锻炼所引起的体重下降，强烈推荐早期使用胰岛素治疗。2007年美国糖尿病协会推荐空腹血糖水平大于13.88 mmol/L ，就应该无条件使用胰岛素治疗[9]。

4 中医药的相关研究

T2DM属于中医的“消渴”范畴，古代医籍对该病的病因病机有着详细的论述，“五脏柔弱者，善病消渴”，“五脏皆柔弱则津液竭而病消痒矣”。传统的病因认为本病源于饮食不节，嗜食肥甘，导致脾胃损伤，脾失健运，积热内蕴，化燥伤津；或情志郁结，肝气不舒，郁久化火，耗气伤阴。本病的病机特点在于本虚标实，阴虚为本，燥热为标，阴虚热淫，久则气阴两伤，阴阳俱虚，血瘀脉络，气血阴阳失衡，变证百出。我们认为[10]新诊断的T2DM即消渴早期的病机是以脾的运化机能下降，即脾失健运为本，内热、痰湿为标；因此，治疗上当以益气健脾为主，并辅以滋阴清热、化痰除湿。目前尚缺乏中医药相关消渴病早期诊治的临床循证研究。

新诊断T2DM患者，往往“三消”症状明显，或表现出某些并发症症状，影响患者生活质量。降糖药物、胰岛素在血糖控制中疗效明确，剂量容易把握，但初始治疗阶段单用西药往往血糖下降程度与临床症状缓解不平行，很多患者仍会因明显不适而影响生活质量。此时为应用中药治疗的最佳时机，应中西医并用，可明显缩短症状消失所需时间，有效改善生活质量，中药的应用并非需要贯穿治疗全程，只要症状缓解，病情平稳，即可停用，可减轻患者负担，提高治疗依从性。

5 预后

英国前瞻性糖尿病研究表明T2DM人群在研究结束后，即使强化血糖控制组血糖水平已经与常规血糖控制组相同，先前强化血糖控制的益处依然存在—强化血糖控制组大血管并发症长期风险低于常规血糖控制组，即早期强化血糖控制具有“延续效应(1egacy effect)”。美国糖尿病学会(ADA)在2009年的糖尿病治疗指南中明确指出新诊断糖尿病不久且心血管疾病风险较低的患者，即进行强化血糖控制，可带来长期的心血管益处。

6 展望

对于新诊断的T2DM，如何评价其B细胞功能，尚未有一致定论。目前强化治疗的目标人群，强化治疗的手段均未达成共识，尚缺乏强化治疗后长期临床疗效的相关认识，对能获得长期缓解的预测指标所知甚少。

参考文献：

[1]肖建中，杨文英．中国糖尿病患病率增加的可能因素及估计方法对结果的影响[J]．中华糖尿病杂志，2010，18(3)：161-165.

[2]詹伟彬，黄公才．那格列奈治疗新诊断2型糖尿病临床效果观察[J]．实用医学杂志，2007，23(8)：1240-1241.

[3]Ilkova H， Glaser B， Tunc kale A，et al E．Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment[J]．Diabetes Care，1997，20(9)：1353-1356．

[4]祝方，纪立农．短期胰岛素强化治疗诱导初诊T2DM病患者血糖长期良好控制的临床试验[J].中国糖尿病杂志，2003，11(1)：5-9.

[5]李光伟，宁光，周智广,等．2型糖尿病早期胰岛素强化治疗改善胰岛B细胞功能—是现实还是梦想？[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22(4)：309-311.

[6]李光伟．新诊断2型糖尿病及其蜜月期[J].实用糖尿病杂志,2007，3(4)：3-4.

[7]Li Y,Liao Z,Yao B,et al.Induction of long-term glycemic controlin newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function[J]．Diabetes Care,2004，27(11)：2957 -2602.

[8]李延兵，曾龙驿，时立新,等．早期强化治疗对不同血糖水平新诊断2型糖尿病患者胰岛B细胞功能和预后的影响[J].中华内科杂志，2010，49(1)：9-13.

[9]李光伟．糖尿病治疗焦点漫话—胰岛素治疗的软着陆[J].2008，12：32.

[10]王东，李敬林．从“脾主运化”论治消渴[J].中国中医基础医学杂志，2002，8(12)：43-44.