儿童丙型肝炎诊治进展

张鸿飞 朱世殊

儿童 HCV感染与成人相比在很多方面有其自身的特点，其中包括传播途径、病毒清除率、纤维化进展以及对抗病毒药物反应等[1]。

一、流行病学

1992～1995年我国流行病学调查资料显示人群抗-HCV阳性率为3.2%，但地区分布有差异。据北京疾控中心2006年流行病学资料报告，儿童期血清抗HCV阳性率随着年龄的增长而增加，到10岁时达最高峰，约为2.2%，然后随年龄的增长又呈下降趋势。在我国农村HCV感染的分布与不洁注射史有关，在城市则与注射吸毒有关。近几年的研究均没有儿童HCV感染率的具体数据。美国儿童HCV感染者约占0.1%～2%[1]。

（一）传播途径 常见的HCV传播途径如下：1.通过受污染的血液或体液传播，但目前由于严格的血制品管理，这种风险已较小；2.母婴传播，如仅抗HCV阳性的母亲传染给新生儿的危险为2%。若母亲HCV RNA阳性，则危险性增至4%～7%。合并HIV感染时可增至20%[2]。增加母婴传播HCV风险的因素有：①产妇 HCV高载量（ >600，000IU/mL）[3]。②胎儿头皮静脉监测。③长时间破膜[4]。④分娩时胎儿宫内缺氧[5]。⑤脐血pH值降低[6]。⑥对羊膜腔穿刺是否增加感染风险目前还没有有效的数据进行评估。仅HCV单一感染的孕妇没有必要行剖宫产，因为那样并没有减少母婴传播率，但自然分娩时应尽量避免大的阴道撕裂。母乳喂养没有促进HCV母婴传播，但如果乳头有出血，乳腺炎及母亲产后肝功能异常时应避免哺乳[2]；3.共用污染的针头或器具是儿童HCV感染的一个重要途径。已明确纹身和身体穿孔是成人传播的一个途径；4.患有慢性丙型肝炎（CHC）的家庭成员间的传播风险较少（<2%），这种风险在世界不同地区可能会有所不同[7]。但感染人群中大部分为小于20岁的青年人，特别多见于小于10岁的儿童，作为儿童易感人群减少接触患者对避免感染是有意义的；5.在婴幼儿日间护理中心HCV传播的风险无据可查；6.在稳定关系的性交，传播HCV的风险是微不足道的，而在忽视安全性行为的性活跃青少年，传播HCV的风险不能低估；7.部分HCV感染的传播途径不明，无皮肤破损及血液暴露的接触一般不传播丙型肝炎病毒。目前我国HCV感染儿童的传播途径主要是通过污染的针头或器具，尤其在农村，常造成HCV爆发流行，其次是通过受污染的血液或体液传染及母婴传播。垂直传播所致婴幼儿慢性丙型肝炎在疾病的自然史方面表现与成人不一致，说明婴幼儿体内的病毒“准种”与母体不同，主要是由于不同宿主体内免疫应答与病毒相互作用的结果不同[6]。

（二）宿主的作用 母婴传播HCV相对较低可能是因为婴儿体内存在某种年龄依赖的防御机制，如：1.人类白细胞抗原（HLA）DR13等位基因表达阳性的婴儿经母婴传播途径感染HCV后转化为慢性丙型肝炎的机率显著降低。另一HLA基因位点亦可影响疾病的传播效率[8]；2.婴儿暴露HCV后出现对HCV CD4淋巴细胞的特异应答，甚至在抗-HCV阴性时就表现出来[9]；3.IL28B多态性问题，如Rs12979860 CC基因型婴儿更可能自发地清除垂直感染的HCV[10]；4.有研究显示胎盘具有保护新生儿免受HCV感染的作用，因胎盘内自然杀伤细胞和γ-δT细胞等介导的免疫应答可清除HCV[11]。

二、CHC儿童临床肝外表现和肝组织学表现

CHC儿童可伴有肾小球肾炎和典型的膜性增生性肾小球肾炎，但冷球蛋白血症和淋巴瘤尚无在儿童患者出现的报道。HCV感染中枢神经系统已明确导致一些成人CHC认知功能障碍[12]，但CHC儿童是否可能致学习障碍或多动症等问题，目前没有明确的证据支持。

我们对154例丙型肝炎儿童临床、生化和肝组织病理进行研究[13]，发现19例（12.3%）被漏诊。肝功能正常的丙型肝炎儿童存在中度以上肝脏炎症者占8.8%（3/34），同时存在肝纤维化者为 32.4%（ 11/34），还发现肝功能基本正常的小儿丙型肝炎其实已经存在肝硬化，1例慢性丙型肝炎合并病毒相关性肾炎。CHC儿童肝脏组织学改变比成人轻，绝大部分CHC儿童肝活检显示轻度炎症和纤维化，尽管仍可能发生显著纤维化或肝硬化。已有2例儿童CHC导致肝癌的报道。

三、儿童感染HCV的自然史

过去6个月HCV标记阴性且无肝炎证据儿童感染HCV后急性发作应考虑为急性丙型肝炎（AHC）。如儿童有大于6个月的持续慢性HCV感染，且伴肝损伤则称为CHC。HCV感染者在未接受任何治疗的情况下血清HCV RNA自发转阴，间隔至少6个月连续2次HCV RNA检测结果均呈阴性称自愈。新生儿感染HCV是指出生后1～6个月内血清HCV RNA检测阳性，同时具备母婴传播的可能性，新生儿感染HCV通常可自愈。围产期短暂的病毒血症指在生后0～5天内外周血HCV RNA阳性，而非脐带血HCV RNA阳性。婴儿感染HCV后25%～40%可自发清除病毒，大部分的自发清除在24月龄内[1]。那些没有自发清除病毒的婴儿转氨酶正常或接近正常，肝脏病理损害较轻。年龄较大的儿童中约6%～12%可自发清除病毒，感染HCV基因3型更有可能自发清除病毒。但CHC儿童和青少年有以下因素可能增加疾病进展的风险，包括：1.肥胖；2.儿童癌症幸存者；3.先天性贫血需要长期输血；4.合并艾滋病病毒感染或HBV混合感染的儿童；5.静脉注射毒品和饮酒。

大部分CHC儿童无临床症状，在我国90%以上丙型肝炎儿童为体检发现。但CHC儿童是渐进性肝功能损害疾病，尽管儿童有一定比例可自发清除病毒，但高病毒载量造成持续感染，导致2%～4%儿童发生肝硬化或终末期肝病，同样需要肝移植。

四、监测

（一）抗体 一般抗-HCV在感染后约6～8周呈阳性，抗-HCV-IgG可以通过胎盘，因此如果要确定婴儿是否为HCV感染，应检测血清HCV RNA。超过18个月龄者抗-HCV阳性说明感染，应检测血清HCV RNA以确定是否为活动性感染。如家长要求，血清HCV RNA可在幼儿18个月前检测，但至少应在2个月大以后。如果婴儿血清HCV RNA阳性，应该12个月后复查以确定是否为CHC。如果产妇担心婴儿有潜在的感染风险，应进行HCV RNA筛选。早期排除HCV感染可使其母亲放心。值得注意的是，婴儿期应定期监测HCV RNA，因为自发清除病毒可能会发生在儿童时期，特别是感染HCV RNA基因3型的患儿。上述强调的是通过母婴传播的婴儿的检测，如果是通过污染的针头或血液制品等其他途径则不能等待如此长的时间。

（二）HCV RNA定量检测 如抗体检测阳性则需要HCV RNA定量检测。如抗体和HCV RNA阳性，应依临床来确定急性或慢性。如果抗体阳性，HCV RNA阴性，表明清除病毒或AHC在一个低水平的病毒血症期。如果抗体阴性，但HCV RNA阳性，可能是：1.AHC早期；2.HCV感染者免疫功能低下状态；3.HCV RNA假阳性。如果HCV RNA阴性，6个月内重复检测仍然阴性，提示无HCV感染。一般情况下，在接触病毒1至2周后抗体阳性前或肝酶升高前就可检出HCV RNA。

（三）HCV RNA基因型 HCV RNA基因分型可预测抗病毒药物的应答效果，从而可决定最佳疗程。1a和1b基因亚型与干扰素（IFN）治疗不相关，但可能与将来有直接抗病毒作用的药物治疗有关[1]。感染HCV基因1型儿童在开始治疗前可考虑检查IL28B，因为IL28B对预测基因1型成人抗病毒治疗有一定的益处。

未接受抗病毒治疗的CHC儿童应每年评估病情，提供持续医学教育。实验室检查包括血清转氨酶、胆红素、白蛋白、HCV RNA、全血细胞计数和凝血酶原时间/国际标准化比值。在肝硬化患者，应每年进行腹部超声及血清甲胎蛋白监测。

五、丙型肝炎治疗

CHC儿童需要治疗，因80%以上HCV儿童病毒血症持续到成人期，纤维化缓慢进展，导致晚期肝病。治疗决策需要权衡年龄、病情、可供选择的治疗方案、药物副作用、患者依从性和治疗意愿。

治疗指征是CHC儿童出现持续的ALT升高和/或HCV RNA阳性和/或肝脏出现进展性纤维化。治疗目标是取得持续病毒学应答（SVR），清除病毒感染，防止终末期肝病和肝癌的发生。

目前可选择的治疗是α干扰素（IFNα）或聚乙二醇α干扰素（PEG-IFNα）联合利巴韦林（RBV）。AASLD推荐PEG-IFNα联合RBV是成人和3～17岁儿童CHC的一线治疗。SVR的预测因素包括：HCV基因2和3型和低病毒载量基因1型（<600000IU/ml或<2×106拷贝/毫升）。FDA批准PEG-IFNα用于儿 童 CHC，PEG-IFNα-2 b 60μg.m2-1.w-1，PEG-IFNα-2 a 180μg.1.72m2-1.w-1，RBV 15mg.kg-1.d-1，分两次服用。推荐疗程为HCV基因1、4型感染者治疗48周，而2、3型为24周。

目前认为快速病毒学应答（RVR）是最强的SVR预测因子。取得了RVR的患者，可能需要更短的疗程就能实现SVR。基因型、年龄、病毒载量、纤维化评分和治疗依从性均有可能影响SVR[2]。有研究应用PEG-IFNα-2b联合RBV治疗107例初次治疗的3～17岁的CHC儿童，对基因2或3型和病毒载量低（<600000iu/ml）者治疗24周，而基因1或4型和高病毒载量基因3型感染者接受48周治疗。结果基因2和3型获得SVR为90%，基因1型为53%。12%基因1型感染者病情复发。

一些特殊人群包括合并HBV感染、肝硬化、精神病，艾滋病、肾脏或肝脏移植和肾脏疾病需要透析等CHC儿童的治疗，尚无研究报告提供，因此这些特殊人群需要个体化治疗[1]。

六、药物副作用和不良事件

我们对151例应用PEG-IFNα联合RBV治疗发现，53.6%出现轻度流感样症状，发热为45.7%。患儿血中性粒细胞计数＜2.0×109/L为92.3%，其中<1.0×109/L为37.85%，仅2例患儿血红蛋白降低至需要调整RBV剂量。12～18岁组中6例出现轻中度抑郁，均通过心理干预完成疗程[12]。1例出现甲状腺功能亢进，用同位素治疗后完成疗程。儿童对治疗的依从性明显优于同期成人CHC患者。Wirth等报道应用PEG-IFNα-2b联合RBV治疗62例2～17岁儿童，治疗耐受性好，83%白细胞减少，仅3例需要减少剂量，10.3%出现甲状腺自身抗体阳性和甲状腺机能紊乱。Sokal等报道应用PEG-IFN a-2a联合 RBV治疗 65例儿童 CHC，23%患儿需要调整PEG-IFN a-2a和RBV剂量，17%中性粒细胞减少，5%贫血。发热和流感样症状为54%，食欲减低、呕吐和腹痛分别为21.5%、23%和38%，29%出现皮炎，34%出现兴奋或抑郁等情绪改变，对体重增长无影响。

七、未来儿童丙型肝炎研究重点领域

如何阻断HCV母婴传播、儿童感染HCV的自然史、对接受抗病毒治疗的儿童HCV感染者进行IL28B基因多态性研究和儿童丙型肝炎患者何时开始治疗更合适等，以及FDA已批准的两种蛋白酶抑制剂联用PEG-IFN-α和RBV治疗成人CHC基因1型感染者的初治，SVR最高可达80%，而这些药物是否适合应用于儿童，都需要进一步研究。

[1]Cara LM，Regino P，Gonzalez-Peralta，et al.NASPGHAN Practice guidelines:Diagnosis and management of hepatitis C infection in infants，children，and adolescents.Pediat Hepat C Infect，2012，54（ 6）:838-855.

[2]王丽旻.儿童慢性丙型肝炎的研究进展.传染病信息，2006，19（ 3）:106-108.

[3]Steininger C，Kundi M，Jatzko G，et al.Increased risk of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood.J Infect Dis，2003，187:345-351.

[4]Mast EE，Hwang LY，Seto DS，et al.Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus（HCV） and the natural history of HCV infection acquired in infancy.J Infect Dis，2005，192:1880-1889.

[5]Ducarme G，Ceccaldi PF，Bernuau J，et al.Amniocentesis and viral ris（ hepatitis B，C virus and HIV）.J Gynecol Obstet Biol Reprod（ Paris） ，2009，38:469-473.

[6]Farci P，Quinti I，Farci S，et al.Evolution of hepatitis C viral quasispecies and hepatic injury in perinatally infected children followed prospectively.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103:8475-8480.

[7]Mohamed MK，Magder LS，Abdel-Hamid M，et al.Transmission of hepatitis C virus between parents and children.Am J Trop Med Hyg，2006，75:16-20.

[8]Bosi I，Ancora G，Mantovani W，et al.HLA DR13 and HCV vertical infection.Pediatr Res，2002，51:746-749.

[9]Bevilacqua E，Fabris A，Floreano P，et al.Genetic factors in mother-to-child transmission of HCV infection.Virology，2009，390:64-70.

[10]Della Bella S，Riva A，Tanzi E，et al.Hepatitis C virus-specific reactivity of CD4 T-lymphocytes in children born from HCV-infected women.J Hepatol，2005，43:394-402.

[11]Ruiz-Extremera A，Munoz-Gamez JA，Salmeron-Ruiz MA，et al.Genetic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children.Hepatology，2011，53:1830-1838.

[12]Gonzalez-Peralta RP，Langham MR Jr，Andres JM，et al.Hepatocellular carcinoma in 2 young adolescents with chronic hepatitis C.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48:630-635.

[13]Zhang HF.Preliminary observational study on efficacy and tolerability of peg-IFN on 151 pediatric and adolescent chronic hepatitis C patients.J Hepatol，2009，50（ 4）:759A-760A.