复方鳖甲软肝片对乙型肝炎血清纤维化标志物作用的meta分析

张 宁 肖小河 周双男 郭玉明 罗生强 宫 嫚 吴 欣 凌昌全

肝纤维化是慢性乙型肝炎（CHB）发展至肝硬化（LC）的中间环节和必经过程，阻止或最大程度地逆转肝纤维化的进展能够降低终末期肝病的发生及死亡率。复方鳖甲软肝片为上世纪90年代末上市的有效抗纤维化中成药物，为2006年《肝纤维化中西医结合指南》推荐用药[1]。前期有关该药治疗乙型肝炎肝纤维化的临床研究多未联合抗病毒治疗，随着核苷类药物抗病毒治疗的开展，有效的抗病毒治疗可以在某种程度上逆转肝纤维化[2]。因此，需要重新对抗纤维化药物的疗效进行评价。本研究通过对复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎患者血清纤维化标志物的变化进行meta分析，进一步阐述在抗病毒治疗前提下复方鳖甲软肝片的抗纤维化作用。

资料与方法

一、检索策略与文献选择 计算机检索自1999年11月至2011年10月“中国生物医学文献数据库、万方数字化期刊、维普期刊网、中国知网、Medline数据库”。对国外生物医学文献（包括Sciendirect、Ovid、EBM、Cochrance图书馆）进行检索，未发现其它语种相关文献的报道。检索式如下：英文检索式：randomized controlled trial[pt]AND，fu fang bie jia ruan gan[ti]AND（liver fibrosis[mh]OR cirrhosis[mh]OR hepatitis[mh]）NOT animals[mh]；中文检索式：随机对照试验和复方鳖甲软肝片和（肝纤维化或肝硬化或肝炎）无动物。

二、文献纳入标准 （1）复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化患者的随机对照试验研究，无论是否使用盲法，语种不限；（2）能获得疗效评价指标或分析所需的准确数据；（3）干预措施：试验组使用“复方鳖甲软肝片联合核苷类药物”为主要治疗，对照组使用“核苷类药物”为主要治疗。观察疗程为12月；（4）所观察的结局指标中包括血清纤维化标志物。

三、文献排除标准 （1）文献类型为非随机对照或回顾性的临床研究、基础实验研究、综述、meta分析；（2）病例类型为其他病因或包括其他病因引起的肝炎或肝硬化；（3）干预措施，试验组除使用复方鳖甲软肝片外，同时使用其他中药或中成药；或者对照组除使用核苷类药物外，还包括其他中药或中成药；（4）实际采用的随机方法错误；（5）试验数据不清楚；（6）存在抄袭、雷同数据或涉嫌重复发表的文献。

四、文献筛选 先由两名研究者对原始文献根据文题、摘要、关键词等进行独立筛选；再阅读全文，纳入文献。

五、文献质量评价 采用Jadad评分[3]纳入文献，描述0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

六、统计学处理 应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软 件 （Review Manager，The Nordic Cochrane Centre，Rigshospital）。 效应量采用各计量资料权重的均差（weight mean difference，WMD）及95%可信区间（ Confidence interval，CI）表示。 在对数据分析前，对各研究结果进行异质性检验。当各研究存在统计学异质性时，使用随机效应模型进行合并分析。当各研究不存在统计学异质性时，使用固定效应模型合并分析。

结果

一、文献检索情况 使用上述检索策略共检索中文文献521篇，使用文献管理软件（MedRef 3.0）除去重复文章，选择56篇文献进行全文精读，符合纳入及排除标准的文章共有8篇。

二、纳入文献情况 在8篇文献中，最初入组试验组397例，对照组323例，试验组完成观察疗程的人数394例，对照组319例。1篇文献中交待试验组有3例死亡，对照组有4例死亡。应用拉米夫定（Lamivudine，LAM）的文献为1篇，试验组69例，对照组 53例；应用恩替卡韦（Entecavir，ETV）的文献为1篇，试验组30例，对照组29例；其余均使用阿德福韦酯（Adefovir，ADV）作为抗病毒治疗药物，试验组298例，对照组241例。所有文献均未交代具体随机分组方法，使用Jadad评分方法计算，本研究纳入的文献7篇为2分，1篇为3分。文献中所使用的血清纤维化指标有：透明质酸（Hyaluronic Acid，HA）、 层粘连蛋白 （ Laminin,LN）、IV型胶原（IV-collagen，IV-C）、 Ⅲ型前胶原（Ⅲ precollagen，PCⅢ）。其余结局指标方面有HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、肝功能及疗效等，由于这些指标与纤维化改善程度不甚密切，故本文未对其进行分析（ 表1）。

表1 纳入研究的基本情况

三、复方鳖甲软肝片对HA、LN、PCⅢ和IV-C的影响 8篇文献以HA、LN、PCⅢ作为结局指标，试验组394例和对照组319例，无异质性（P＜0.05），故采用随机效应模型分析，结果提示两组治疗后血清HA水平对应的WMD为80.62μg/L，95%CI为 -127.77-33.47（ P＜0.05），LN对应的 WMD为52.02μg/L，95%CI为 -81.60-22.45（ P＜0.05），PCⅢ对应的WMD为72.26μg/L，95%CI为-109.6-34.92（P＜0.05）；7篇文献以IV-C作为结局指标，试验组359例，对照组 289例，无异质性（P＜0.05），故采用随机效应模型分析。结果提示：两组治疗后对应的WMD为 53.84μg/L，95%CI为 -91.65-16.03（P＜0.05）。因此，试验组在降低HA、LN、PCⅢ和IV-C方面优于对照组（图1）。

四、安全性评价 所有文献均未报道与使用复方鳖甲软肝片相关的不良反应。

讨论

我们通过对复方鳖甲软肝片临床应用研究文献的分析,发现在8篇文献中主要以CHB和LC患者为研究对象。在疗效评价方面，肝组织病理学检查始终被认为是判断肝纤维化程度的“金标准”。近几年来，无创性肝纤维化检测取得较大的进展，但大多数仍在研究阶段，应用于临床的较少[12]。尽管有报道指出血清纤维化标志物容易受炎症、饮食及机体免疫状态的影响[13]，不能完全反应肝纤维化程度，但由于检测方便，临床仍在广泛应用[14]。

通过文献质量评估，我们认为所纳入的文献质量等级相对较低，大部分文章对具体随机分配和随机隐藏的方法没有详细交代。为解决这些问题，我们认为可从以下几个方面进行努力：1、应规范我国中医药临床试验方法，鼓励开展多中心大样本的随机对照注册试验，采用科学严谨的随机分组及分配隐藏方法，对数据进行必要的意向性治疗分析；2、应该避免低水平重复试验研究，整体提升中医药的科研质量，鼓励将系统评价方法应用到中医药的研究领域，鼓励阴性结果的发表。

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