未成年慢性乙型肝炎患者临床与肝脏病理学特点分析

时 红 程 杰 吴元凯 崇雨田

在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染[1]。在慢性HBV感染过程中，患者病情可反复活动，部分患者最终进展至肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。在慢性炎症阶段进行抗病毒治疗是阻止病情进展的有效手段。目前评价肝脏炎症和纤维化可通过血清转氨酶及无创性综合诊断模型，肝穿刺组织病理学检查仍是诊断肝脏病变炎症和纤维化程度的金标准，可指导治疗及判断预后，临床应用广泛。多年来，有关报道成年慢性乙型肝炎（CHB）患者临床与肝脏病理学特点的文献较多[2～4]，但涉及未成年人CHB的资料相对较少。本研究回顾性分析了我院144例未成年CHB患者临床与肝脏病理学特点。

资料与方法

一、研究对象 2005年1月至2010年10月在我院诊治的未成年慢性乙型肝炎患者144例，男性106例，女性38例，平均年龄 15（5～18）岁。其中HBeAg阳性126例，阴性18例。均进行了肝脏组织病理学检查，诊断符合2005年制定的慢性乙型肝炎防治指南[5]。

二 、实验室检测 患者行肝脏穿刺当日或前一日清晨空腹取血。血清ALT和AST检测在日本Olympus公司生产的OLYMPUS—AU2700型全自动生化分析仪上进行；采用ELISA法检测HBV血清标志物HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-Hbe和抗-HBc（中山大学达安基因股份有限公司）；采用定量PCR法检测HBV DNA水平（中山大学达安基因股份有限公司）。

三、肝组织病理学检查 使用16G活组织穿刺切割针，在多普勒超声定位下行肝穿刺，肝组织长度不短于1.5cm（至少3个汇管区）。标本用10%甲醛固定，进行常规HE染色及网状纤维染色。应用Scheuer分期标准，将炎症活动程度分为:（1）0级:无炎症；（ 2）1 级:汇管区炎症（ CPH）；（ 3）2 级:轻度碎屑状坏死（ PN）或灶性坏死（ 轻度 CAH）；（ 4）3级:中度 PN（ 中度 CAH）；（ 5）4级:重度 PN 或桥样坏死（ 重度CAH）。将肝脏纤维化程度分为：（1）S0期:为无纤维化；（2）S1期:为汇管区纤维化扩大，纤维化局限于窦周及小叶内；（3）S2期:为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成；（4)S3期:为纤维间隔伴小叶结构系统紊乱，纤维条索尚未完全包绕；（5）S4期:为早期肝硬化或肝硬化。

结果

一、一般情况 69例（47.9%）为母婴传播（母亲为HBsAg阳性，小于1岁时发现其为HbsAg阳性），23例（16.0%）为幼儿时期传播（母亲为HbsAg阴性），其余为无法确定感染途径。在144例患者，肝组织病理学检查显示为G1S02例，G1S124例，G1S218例，G1S345 例，G2S123 例，G2S234 例，G2S358 例，G3S13例，G3S223例，G3S313例，G3S42例。

二、血清ALT与炎症分级的关系 肝组织炎症分级G1、G2和G3的未成年人血清ALT水平分 别 为 58.71±37.05IU/L、143.57±140.13IU/L 和201.24±136.46IU/L（Spearman 分析，r=0.406，P<0.001），见图 1。

三、不同纤维化分期患者有关指标的特点分析 按纤维化严重程度分为轻度纤维化（S0～S1）和显著纤维化（S2～S4）两组，结果两组间患者年龄、HBV DNA水平无统计学差异，但两组ALT和AST血浆水平比较，差异有统计学意义（t=-2.06，P=0.04；t=-3.52，P=0.001），见表1。

表1 不同纤维化分期患者有关指标（）的比较

表1 不同纤维化分期患者有关指标（）的比较

①P<0.05

例数 年龄（岁）ALT（U/L）AST（U/L）HBV DNA（lg IU/ml）轻度纤维化 47 14.7±3.6 106.9±123.7 66.6±50.7 7.0±1.2显著纤维化 79 15.6±2.8 160.6±151.0① 107.0±77.9① 6.9±1.2

讨论

我国大多数HBV感染发生在婴幼儿时期，主要为母婴传播或幼儿时期水平传播感染[6]。围产期获得的感染通常免疫耐受期较长，进入成年后免疫清除期也较长，易进展至肝硬化和肝细胞癌。在幼时水平传播获得的感染免疫耐受期较短或无免疫耐受期。长期研究发现大约70%～85%患儿在成年前成为非活动性HBsAg携带者[7]，但少数患儿仍有低水平病毒血症，在某些因素共同作用下（酒精、药物等）可发展为严重的慢性进展性肝病[8]。有效的抗病毒治疗可长期抑制HBV的复制，减轻肝细胞坏死和肝纤维化，延缓和减少肝脏功能失代偿的发生。然而，目前尚无治疗未成年人CHB的共识，成人CHB抗病毒治疗的适应证可能无法适用于未成年患者[9]。

对于慢性乙型肝炎患者，在临床上常用血清生化指标检测来判断病情。血清酶学检查可反映肝细胞受损、细胞膜通透性甚或肝细胞坏死等情况。细胞内的酶释放入血液循环，使血液中酶的水平升高，因此检测血清酶水平可评估肝细胞受损的状况。ALT、AST是目前临床应用最广、最有价值的实验室检测肝功能指标。本研究回顾性分析了144例未成年CHB患者的临床及肝脏病理学特点，资料显示肝脏组织炎症分级与ALT呈正相关，与在成人CHB相同[9]，血清ALT水平可反映肝脏炎症程度。显著纤维化（S2-S4）组血清ALT、AST水平较轻度纤维化组（S0～S1）水平高，血清转氨酶升高反映肝细胞受损，其增高程度大致与病变严重程度相平行。但两组间HBV DNA定量无统计学差异，与有些研究一致[10，11]。

在成年之前，严重肝炎、肝硬化、HCC以及HBeAg阴性CHB较少见，一般病变较轻，多数HBV感染者处在免疫耐受期。一旦转氨酶持续异常，进展性的慢性肝病有可能在成年后出现。本文分析的患者年龄虽小，但却有约2/3病例肝脏纤维化分期处于S2～S4期，若数年内不能进入非活动或低复制期，肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。所以，未成年CHB患者的治疗应给予重视，治疗的目的是诱导或加速肝脏炎症向非活动HBsAg携带者转变。肝脏穿刺术是目前评价肝组织学最好的手段，虽然肝脏穿刺术不是抗病毒治疗适应证所必要的，但多篇国外关于儿童CHB管理的综述均指出肝脏组织学检查的重要性，即可指导治疗，也能协助排除其它引起ALT升高的病因[12-14]。早期多项研究表明，在儿童和青少年使用干扰素治疗慢性乙型肝炎是安全有效的[15-17]。本研究显著纤维化组中符合抗病毒治疗适应证的多数患儿接受了干扰素治疗，其安全性及疗效与成年人类似（资料另文发表）。

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