纳米技术在药物制剂研究中的应用

高　洁，连潇嫣，魏振平，王　博，李洪起，任晓文*

(1.天津中医药大学研究生院，天津 300193； 2.天津药物研究院，天津 300193; 3.天津大学化工学院，天津 300072)

纳米技术是21世纪的新兴技术之一，这项技术在药物研究领域的应用与拓展以及所取得的进步标志着药物研究与开发进入了一个崭新的时代，这也将为人类更好地战胜疾病提供了有力的帮助。

多数物质当达到纳米尺度时，物质的性能就可能发生突变并表现出不同于其分子形式与宏观形式的特殊性能，可以此作为药物开发的基础[1]。纳米技术可以在0.1～100.0 nm空间尺度内操纵原子和分子来将材料加工、制造成具有特定功能的产品，或对物质进行研究并掌握其原子和分子的规律和特征。在药学中一般将纳米尺度定为小于1 000 nm。

1　纳米技术在药物制剂中的应用

随着纳米技术研究的不断深入，其在药学中的应用范围也逐渐扩大，相比于传统的药物制剂，这些新型给药系统在多方面显示出了其优越性。应用纳米技术制备的新型药物制剂主要有5种。

1.1　微/纳米乳液

微乳是通过纳米微乳化技术制成的一类粒径在纳米级、各向同性且热力学和动力学稳定的胶体分散体系。微乳液由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂构成，外观为透明或半透明的液状稳定体系[2-3]。微乳液是通过微乳化技术形成的制剂，更有利于穿透生物膜吸收，纳米乳促进药物的经皮透过性主要决定于纳米乳的组成成分而非纳米乳的本身结构[4]。张先洲等[5]采用改进的Franz扩散池，以2%的PEG-400为接受液比较了青藤碱微乳液、固体脂质纳米粒和脂质体3种剂型的皮肤渗透能力，并用高效液相色谱法测定了各剂型接受液中的药物浓度，经t检验发现3者的渗透速率有明显差异，微乳液具有更强的皮肤渗透能力。邝少轶等[6]采用单剂量双周期自身交叉试验，通过研究并比较多西他赛(DTX)亚微乳注射液和普通注射液在比格犬体内的药动学，发现DTX亚微乳的药-时曲线下面积和峰浓度有所增加，消除半衰期延长，说明DTX亚微乳注射液比普通注射液的渗透率和生物利用度有所提高。

1.2　固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(SLN)是指粒径在10～1 000 nm之间的固态胶体颗粒，它以常温下为固态的天然或合成类脂为载体将药物包裹或夹嵌于类脂核中，是一种新型的固体胶粒给药系统[7]。SLN可以控制药物释放、避免药物降解或泄漏以及具有良好的靶向性等优点。SLN作为经皮给药系统的载体，可以明显增加皮肤对包载药物的吸收。Hao等[8]采用星点设计-效应面优化法设计了氯霉素固体脂质纳米粒的处方，结果表明：包载氯霉素的SLN作为输送系统能够显著提高药物包封率并实现药物的受控释放。马莉等[9]通过高温乳化-低温固化法制备了地西泮固体脂质纳米粒，平均包封率为(98.8±3.0)%，载药量为(6.5±0.1)%，体外累积释放百分率达(98.81±3.89)%。大鼠鼻腔给药试验结果表明：其绝对生物利用度高达67.01%，与对照制剂相比，达峰时间更短且绝对生物利用度更高。

SLN作为抗肿瘤药物的载体，与传统的溶液剂相比可以使被包裹的药物对癌细胞产生更好的杀伤作用。Vineet等[10]利用固体脂质纳米粒定向对癌症进行了药物治疗，并证实固体脂质纳米粒作为癌症治疗工具的有效性。梁健钦等[11]制备了白藜芦醇固体脂质纳米粒，其过程如下：将单硬脂酸甘油酯置水浴上加热熔融后加入白藜芦醇乙醇溶液混匀制成油相，将油相缓慢加到含有稳定剂泊洛沙姆188的水相中，70 ℃保温，超声处理制成粗分散乳液，将乳液在高压均质机下循环乳匀，然后冷却至室温。

1.3　纳米凝胶

纳米凝胶是一种新型的纳米载药系统，在结构上是纳米级聚合物网络组成的水凝胶颗粒，包括物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是由非共价键形成的三维网状结构，化学凝胶是由交联共价键形成的三维网状结构。纳米凝胶具有很高的负载能力及良好的稳定性，同时对环境比较敏感，可以通过溶胀及收缩完成对药物的包载和释放，对其表面官能团用各种靶向基团进行进一步修饰可以达到靶向治疗的目的。在小鼠体内放射物标记研究中，反义寡聚脱氧核苷酸(ODN)纳米凝胶与游离的ODN相比，ODN纳米凝胶在脑血浆内药物浓度的比值增加了1个数量级，显著增加了ODN的脑靶向性[12-13]。方建林[14]制备了温敏型聚(N-异丙基丙烯酰胺—CO—甲基丙烯酸丁酯)纳米凝胶，并进行了体外模拟试验和体内药动学试验。体外模拟试验表明温敏纳米凝胶使用安全方便，体内药动学试验表明其为温度敏感性栓塞材料，是一种较理想的血管栓塞剂，栓塞效果好且生物利用度高。

1.4　聚合物纳米粒

聚合物纳米粒是以人工合成或天然可生物降解高分子材料为载体制成的粒径介于10～1 000 nm的固态胶体颗粒，是一种高效、低毒的靶向药物载体。聚合物纳米粒可以制成纳米球使药物均匀地分散在骨架材料中，也可制成纳米囊将药物包裹于囊壳中心，所用聚合物一般具有生物可降解性以避免重复用药时聚合物在体内积累[15]。聚合物纳米粒已成功应用于化学合成药物及蛋白类药物领域，聚合物胶束和载体联用在抗肿瘤药物制剂技术领域已表现出良好发展前景[16]。

Rao等[17]介绍了聚合物纳米粒的制备方法，主要过程包括聚合物的分散和单体聚合。Zhang等[18]对蛋白聚合物作为非病毒基因传递载体进行了研究，BSA-聚(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯(PDMA)纳米粒子(nBSA)能够凝聚成质粒DNA(PDNA)和平均直径50 nm的聚合物。nBSA/PDNA聚合物转染细胞具有类似的效率或更好的线性关系比，nBSA粒径和电荷不影响PDNA络合和转基因表达，表明可以用较低的电荷比获得相同的基因传递效率，用不同蛋白质核心能将蛋白聚合结合物的额外功能引入到聚合物中，是一个得到非病毒基因传递载体的更好方案。

1.5　纳米药物结晶

纳米结晶是利用不同的技术手段将药物转变成直径小于1 000 nm的微粒而分散形成的纳米晶体。通常，只需借助少量生物相容的表面活性剂及稳定剂便可制备稳定的纳米结晶，因此不必过多考虑辅料的毒性。由于纳米药物结晶中的含药量一般高达90%以上，在药物周围包围着一层表面活性剂，因此纳米结晶具有很高的载药量，甚至接近100%。纳米药物结晶几乎适用于所有的药物，对水高度敏感的药物也可制备成纳米结晶。据报道，纳米结晶的饱和溶解度与普通制剂相比可以增加数倍，从而能较好地改善药物的溶解性。Chen等[19]研究发现，齐墩果酸纳米结晶比其普通粗粉的末饱和溶解度增加了近10倍。形成纳米结晶后药物的比表面积得以显著增加，能进一步增加药物的溶出速率和提高生物利用度。李学明[20]等通过熔融乳化结合高压均质法制得了平均粒径小于400 nm的非诺贝特纳米混悬剂，体内外试验表明其溶出速率和生物利用度显著高于原料药细粉。

2　纳米技术应用于药物制剂领域的优点

2.1　增强药物的靶向性

药物靶向性是指药物能选择性地分布于作用对象从而实现增强疗效、减少副作用。由于各种剂型的药物在给药后会都会分布在体内的器官或组织中，因此，可以用靶向性纳米载体携带药物直接作用靶位使该药具有导向作用，从而使药物在靶器官的作用更加确切[21-22]。药物颗粒经纳米化后，其定位性、时效性和功效会大幅度提高，从而达到更为有效地控制和治疗疾病的目的。在肿瘤治疗方面，应用纳米技术提高肿瘤靶向性而使疗效更为明显[23]。张沛然等[24]制备并了布地奈德固体脂质纳米粒(BUD-SLNs)，并对药物的溶解度和吸收进行了评价，结果表明BUD以分子形式分散在SLNs中，体外释放结果表明BUD-SLNs符合双相动力学方程，为BUD-SLNs在定位肺部给药奠定了基础。

2.2　提高药物生物利用度

生物利用度是用来评价制剂吸收程度的指标，药物的吸收程度与药物在吸收部位的溶出速度有关，药物的溶出速度与药物颗粒的比表面积呈正比，而比表面积与颗粒粒径成反比。固体脂质纳米粒作为药物传输系统具有良好的耐受性、生物降解性和提高口服制剂的生物利用度等特性[25]。减小药物粒径而增大比表面积有利于药物有效成分的溶出。纳米药物达到了超细粉末水平，比表面积显著增大有利于药物穿透各组织间隙而提高生物利用度。李学明等[20]制得的非诺贝特纳米混悬剂通过体内药动学试验表明纳米混悬剂组的AUC和Cmax是原药组的10倍以上，生物利用度显著高于仅进行微粉化的原药。

2.3　改善药物稳定性

由于某些药物在日常放置期间容易受到光、空气中的氧气以及水分等因素的影响吸潮或分解而使药物含量减少，或者药物进入体内后并未到达靶位就被体内的某些酶降解，或因不适应体内环境在未起作用前就已降解。为此，需要提高这部分药物的稳定性来发挥药物的治疗作用，纳米技术可以通过在加工和贮存过程中保持药物纳米形态来增加其储存期的稳定性[26]，Simona[27]发现：纳米脂质体与普通脂质体相比具有更好的稳定性。

2.4　提高药物控释效果

药物的控制释放是指药物在预定时间内以一定速度释放，机体的血药浓度能够在较长时间内保持在有效范围之内。药物可以通过一定方式分散于纳米粒内部或吸附于表面形成纳米控释系统，吸附于表面的药物释放较快，分散于内部的药物会通过纳米材料的小孔或随着纳米材料的降解达到缓慢释放。Sanna等[28]将甲苯咪唑与固体脂质纳米粒制成经皮给药制剂，结果发现其具有控释效果。通常纳米控释系统以某些适宜的材料为载体，使那些在体内迅速代谢而失活的速溶性药物减慢代谢速率、延长药物在体内的作用时间、甚至可以根据机体需要缓慢释放或提高某些难溶药物的水溶性。Parajó等[29]制得了泊洛沙姆PLGA纳米粒，试验证明，所得纳米粒具有很高的载药量，能够在1个月内控制释放药物。

3　影响纳米药物性质的主要因素

3.1　纳米药物的粒径

粒径是纳米药物最重要的特征，直接关系到药物作用时间的长短、作用部位及机体的摄取量。构建长效纳米药物理想的粒径范围在50～200 nm之间，对于不同给药途径的纳米药物，其粒径大小也有一定的要求，口服制剂的粒径可以相对大一些，但对注射剂的粒径则有严格的要求，当粒径过大时容易造成血管堵塞，既不利于药物吸收，同时也会对机体带来危险。某些粒径小的纳米药物更容易通过毛细血管而达到靶器官，在此积累而达到靶向治疗的效果，此外，还能够避免网状内皮系统的吞噬而实现在体内长时间循环[30-31]。Cho等[32]通过分别给小鼠静脉注射具有荧光标记的50、100和200 nm的二氧化硅纳米粒，以验证其在体内的毒性、组织分布和代谢，结果发现：注射粒径为100和200 nm的二氧化硅纳米粒的小鼠在12 h内大都出现了严重的炎症反应，而注射粒径为50 nm二氧化硅纳米粒的小鼠则没有显著反应，说明纳米药物的粒径会影响其体内毒性。

3.2　纳米药物的表面性质

3.2.1表面电荷

纳米药物的表面电荷通常以zeta电位来度量，电荷的量会影响纳米粒子的稳定性、与体内物质的静电作用力以及在细胞中的转运与摄取。zeta电位的高低可以通过调整稳定剂的浓度或进行表面修饰来得以调整，以此获得合适的zeta电位值。梁尔光等[33]通过动物模型研究纳米药物对癌症的治疗效果时发现：10～100 nm的纳米粒无论表面带正电荷还是负电荷都能进入血液循环系统，并能轻松到达肿瘤细胞。通常采用两亲性稳定剂或根据机体的pH环境选用相应的稳定剂，使整个纳米药物表面带有部分正电荷或负电荷以避免纳米药物的聚集，以利于其在体内的长时间循环及靶向治疗。

3.2.2表面修饰

通过对纳米药物表面进行修饰或通过连接配基，可以改变其与机体的相互作用并提高纳米药物的稳定性，此外，还可以改变其在体内的分布以及实现靶向传递[23]。例如，在纳米药物中加入磁性物质，利用外加磁场引导药物到达靶器官或靶组织。Yezhelyev等[34]通过调节叔胺和羧酸基团的组成并在量子点(QD)表面进行修饰，制成了多功能的QD-siRNA纳米颗粒，在转染MDA-MB-231细胞时，通过荧光标记与现有技术比较发现，该方法可显著提高基因沉默率达10～20倍，同时可以降低毒性达5～6倍。Tahara等[35]合成了生物可降解的PLGA纳米粒，用吐温-80(P80)、聚羟亚烃188和壳聚糖(CS)对其进行表面修饰，以香豆素-6作为荧光标记物，通过颈动脉和静脉注射到大鼠体内后经激光扫描聚焦显微镜观察发现，经过表面修饰的PLGA纳米粒(尤其是CS-PLGA和P80-PLGA纳米粒)可以更好增加药物在大脑中的分布，还发现P80-PLGA纳米粒可以穿越血脑屏障，可作为药物载体用于中枢神经系统疾病的治疗。

3.2.3纳米药物表面的亲水/亲油性

不同亲水性的纳米药物进入生物体内后会因机体内的环境变化而发生聚集或黏附而影响药物发挥作用。当其进入血液循环后又容易被网状内皮系统吞噬，为了使药物能有效吸收，往往需要用两亲性化合物进行修饰，使其具有最适亲水-亲油平衡值而形成稳定的纳米粒结构。通常疏水部分自动聚集朝向内侧，亲水部分在表面形成保护膜。曾祥等[36]合成了以苯丙氨酸与赖氨酸共聚多肽(PLLF)为主链、以聚苯丙氨酸(PLF)-聚谷氨酸(PLG)嵌段多肽PLF-b-PLG为侧链的生物可降解两亲性刷状多肽聚合物[PLLF-g-(PLF-b-PLG)]，并以此作为纳米药物载体。研究发现：PLF为疏水内层，PLG为亲水外围，可有效地结合疏水性和阳离子亲水两种模型药物。

4　结束语

应用纳米技术可以制备微乳液、固体脂质纳米粒等不同的药物新剂型，这些新剂型具有增强药物的靶向性、提高药物的生物利用度、改善药物的稳定性及使药物的释放具有可控性等优点。通过选择纳米药物的粒径、改变纳米药物的表面电荷、优化纳米药物表面的亲水/亲油性或对纳米药物表面进行修饰，都可以得到作用更强、效果更为显著的药物新剂型。

纳米技术克服了一些传统药物存在的缺陷和无法解决的问题，并在药物制剂研究领域取得了初步成果。随着纳米技术的不断发展，将会产生更多的纳米药物新剂型，同时，我们也应该注意纳米药物潜在风险的存在，在遵循自然规律的前提下，合理运用纳米技术来促进药物制剂技术的发展。

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