张 填,王 埮 综述,陈志斌 审校
(海南医学院附属医院神经内科,海南 海口 570102)
急性脑梗死溶栓治疗研究进展
张 填,王 埮 综述,陈志斌 审校
(海南医学院附属医院神经内科,海南 海口 570102)
脑梗死严重威胁着人类生命健康和生活质量。近年来研究发现,溶栓治疗是目前国内外唯一公认的挽救缺血脑组织积极有效的治疗方式。本文综述了溶栓的常用药物、治疗时间窗、常用方法及并发症,提示:掌握溶栓的治疗时机、用药剂量、治疗方法等情况,对于改善患者预后、提高生活质量及最大限度地减少并发症具有重要意义。
脑梗死;溶栓;时间窗;并发症
脑卒中又称中风,包括脑出血、脑梗死和蛛网膜下腔出血,其中以脑梗死最为常见,严重威胁着人类生命健康和生活质量。脑梗死发生后,脑血管造影显示约有80%的患者存在颅内动脉闭塞,如若不能得到及时抢救,则会造成缺血中心区脑组织的不可逆性坏死。为达到理想的治疗效果,须在脑组织出现不可逆损害之前,尽早使闭塞的血管再通,恢复组织供血。因此,溶栓治疗是目前国内外唯一公认的恢复缺血半暗带区域供血、挽救神经功能的积极有效的治疗方式[1]。现笔者就国内外脑梗死溶栓治疗的最新研究进展综述如下:
主要有链激酶(Streptokinas,SK)、尿激酶(Urokinase,UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(Recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA),其他一些新型高效、低出血率的溶栓药尚在研究中,还未能在临床推广应用。
1.1 SK SK是从β-溶血性链球菌培养液中制得的一种不具有酶活性的蛋白质,其用量为15~150万U,有抗原性,可引起过敏反应,且出血率高。欧洲多中心合作组、澳大利亚多中心合作组及意大利多中心合作组研究发现[2],于发病4~6 h内静脉给予SK治疗,均因颅内出血而使急性期患者病死率增高,而导致试验提前终止。因此,对急性脑梗死患者SK溶栓不宜作为常规治疗方法。
1.2 UK UK是从新鲜人尿中提取的一种能激活纤维蛋白溶酶原的酶,其无抗原性,价廉物美。静脉溶栓剂量为50~150万U,动脉溶栓剂量为25~100万U。有研究表明[3],UK作为脑梗死急性期(发病6 h内)的静脉溶栓治疗是有效的,如严格掌握其适应证,该方法较为安全。
1.3 rt-PA rt-PA为第二代选择性纤溶酶原激活剂,其溶栓效果优于UK及SK,且并发出血少,但价格昂贵,用量为0.6~0.9 mg/kg。循证医学证据表明[4],符合适应证的急性缺血性卒中患者起病3 h内静脉应用rt-PA溶栓治疗效果优于抗血小板治疗、抗凝治疗等药物(I级证据)。
溶栓时间窗是决定是否应用溶栓治疗的重要因素。脑组织对缺血的耐受性特别差,缺血中心区脑组织于几分钟内即发生永久性不可逆坏死,而周围低灌注区的脑组织(缺血半暗带区)对缺血的耐受时间相对较长,这部分脑组织可以通过迅速恢复血流而得到挽救,从而改善患者的预后。因此,溶栓的主要目的是使闭塞的脑血管再通,挽救那些尚未坏死的半暗带区脑组织。
我国“九五”攻关课题组研究显示[3],溶栓后欧洲脑卒中量表(ESS)分值的上升高度与时间窗密切相关,时间窗越小,ESS分值增加越快。同时研究发现,溶栓后再瘫痪发生率达14.67%,多发生在溶栓后36 h内,再瘫痪发生率也和时间窗有关,>6 h的再瘫痪发生率为<6 h的1.92倍。目前认为,颈内动脉脑梗死动脉溶栓治疗的时间窗为发病6 h内,而基底动脉、大脑后循环的梗死和侧枝循环较好的前循环梗死可以适当延长时间窗[5]。近期一些研究[6]根据CT或MR成像将溶栓治疗时间延长到3~9 h,故仅以发病时间不超过6 h作为动脉内溶栓治疗标准尚不够全面。受诸多因素的影响,脑血管的闭塞常在24 h甚至更长的时间才达到高峰,因此部分患者在6 h后的一定时间内进行溶栓治疗仍可能获益。故应当根据病情适当放宽动脉溶栓的时间窗。关于静脉溶栓,根据缺血半暗带理论及其变化的病理生理过程,大多数研究者将静脉溶栓的治疗时间窗定为3 h。目前最新研究发现[7],静脉溶栓时间窗可延长至4.5 h。
3.1 静脉溶栓 静脉溶栓是目前国内外应用最广泛的溶栓方法,其优点是,要求的技术简单、方便,给药快,可在短时间内完成,创伤相对较小,费用较低,患者容易接受。
我国“九五”攻关课题采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,结果显示,溶栓后ESS分数迅速增加,与对照组比较差异有统计学意义,用量以150万U优于100万U[3]。王雪里红等[8]采用rt-PA对发病6 h以内的脑梗死患者进行静脉溶栓治疗,发现治疗组90 d有效率、显效率、痊愈率较对照组显著提高,溶栓剂量0.7 mg/kg与0.9 mg/kg疗效基本相同,并认为对于部分高龄体弱的中国人,0.7 mg/kg可能更为安全经济。徐道华[9]研究发现,小剂量UK(30万U,静滴,连用5 d)溶栓治疗超早期过后的急性脑梗死(发病6~48 h)安全、有效,治疗后两组神经功能缺失评分差异有统计学意义(P<0.01)。李斗等[10]对82例接受UK静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者研究发现,溶栓前ESS评分、发病至溶栓的间隔时间、UK剂量、溶前血糖为影响预后的独立危险因素。
静脉溶栓同样有其不足之处,如用药量相对较大、出血风险较高、局部药物浓度低、溶栓效果下降、对血管情况不了解、血管再闭塞率较高等。
3.2 动脉溶栓 动脉溶栓具有以下优点:直接将溶栓药物注射在栓子部位,用药量相对较小、局部药物作用浓度高、溶栓效果好、出血风险减少、可有效提高闭塞血管再通率、对纤溶系统影响相对较小,同时可明确颅内血管情况,指导下一步治疗。
美国卒中学会推荐对发病6 h内的大脑中动脉(Middle cerebral artery,MCA)等大动脉闭塞引起的严重卒中患者,可进行动脉溶栓治疗[11]。这一建议是建立在对急性脑梗死患者,包括基底动脉闭塞患者应用不同溶栓药物(UK、rt-PA)进行的非对照的小型研究结果的基础上。大量研究表明[12-13],静脉溶栓的血管再通率较低,为21%~43%,动脉溶栓后血管再通率为45.5%~94%,是静脉溶栓的1~2倍。另有研究表明,微小的再通也足以增加缺血区周围的血流灌注,改善局部缺血区域的血液供应,与持续性闭塞相比,不完全再通也可改善转归[14]。基底动脉闭塞的转归与血管再通密切相关,有研究发现,动脉溶栓可提高基底动脉再通率,使病死率降至39%,从而改善患者预后[15]。
但动脉溶栓治疗亦有如下弊端,如手术费用较高、技术条件高、操作复杂、有一定创伤性,且由于准备和操作的时间较长,许多符合条件的患者也不能被及时治疗,故其优点常为延误产生的缺点所抵消。虽有资料表明,动脉溶栓的血管再通率高于静脉溶栓,然而预后无显著差异。至今尚无确切证据表明动脉溶栓优于静脉溶栓,且目前尚无资料说明经颈动脉注射溶栓药物治疗缺血性卒中的有效性及安全性。
3.3 动静脉联合溶栓 静脉溶栓虽然简便易行,但治疗时间窗较短,血管再通率低;而动脉溶栓需要的操作时间较长,可能延误溶栓治疗的最佳时间窗。动静脉联合溶栓是指在静脉溶栓的基础上同时进行全脑血管造影,如果造影中发现明确的血管闭塞,则立即改为动脉溶栓,这样既可缩短发病到治疗的时间,又能提高血管再通率,对改善预后更加有利。
有研究表明[16],先静脉注入rt-PA 0.6 mg/kg,再DSA定位后局部动脉给予rt-PA≤0.3 mg/kg,在存活者中患者77%的患者3个月后转归良好(BI≥95分)。朱其义等[17]对66例MCA梗死后患者进行动、静脉联合溶栓治疗与单独静脉溶栓治疗对照研究后发现,对MCA梗死急性期的患者行动静脉联合溶栓治疗既能为阻塞血管的开通争取时间,也能为静脉溶栓失败的患者及时提供进一步的治疗。因此,动静脉联合溶栓是一种值得探讨的治疗方法。
3.4 机械性溶栓 动脉内机械性溶栓是采用血管内微导管技术与局部灌注溶栓药物相结合的方法,微导管在微导丝的引导下作为一种机械作用,破碎血栓,并把溶解的血栓抽吸出来,再将微导管置入血栓近心端和血栓内,推注溶栓药物,疏通闭塞血管有利于血管的快速再通。其主要优点为:溶栓药物的剂量小,脑出血的危险性低,可以增加脑梗死的再通率和临床治疗效果。脑缺血机械取栓研究发现,即使在8 h时间窗内进行治疗,利用取栓器进行机械溶栓治疗仍然是安全的,在部分患者中可实现血管再通并且显著改善功能转归[18]。
4.1 颅内出血 是溶栓治疗最主要的并发症,国外文献报道发生率为5%~10%[19]。其机理可能与下列因素有关:①严重的缺血可造成颅内微血管损伤,使血管壁通透性增加,当再灌注后致使血液渗出;②未被代谢清除的溶栓药物的继发性纤溶作用,使症状性颅内出血增加;③卒中早期应激性血糖升高可促进细胞内酸中毒,乳酸产物增加,破坏血脑屏障,增加梗死的体积,而使治疗时间窗相对缩短,使颅内出血的风险增大[20];④溶栓过程中及溶栓后的血压过高致灌注压升高导致出血;⑤应用微导管和微导丝时,动作要轻柔,以防机械性损伤、动脉夹层的发生,导致出血。大量研究表明,动脉溶栓的出血发生率高于静脉溶栓[9,21]。但有研究认为非症状性颅内出血与不良预后并不相关[22]。最新的一项研究表明[23],动脉溶栓与静脉溶栓症状性出血率分别为8.7%和9.1%,两者之间差异没有统计学意义,6 h内动脉溶栓与4.5 h的静脉溶栓安全性相当。
4.2 再灌注损伤 其机制与下列因素有关:缺血的脑组织再灌注时,这些脑组织氧利用率低,产生大量氧自由基,损伤细胞膜及蛋白质,最后造成细胞坏死;损伤周围缺血半暗带区,兴奋性氨基酸、炎症反应导致的微血管功能紊乱、通透性的增加,造成细胞内钙离子超载,使血管收缩,进一步加重脑缺血缺氧,而加重脑水肿。目前认为,氧自由基是缺血再灌注损伤的主要因素。再灌注损伤程度与溶栓开始的时间和梗死面积有关。
4.3 血管再闭塞 血管再闭塞是指在血管内治疗过程中,经过动脉溶栓后起初获得部分或完全再通的血管复查造影显示在其原闭塞的部位发生再次闭塞,其发生率为10%~20%。机制可能为:①溶栓时,纤溶酶通过激活因子V加速凝血酶的形成,并直接激活血小板,导致血浆和溶栓局部呈高凝状态,尤其是在溶栓后短期内更为明显;②闭塞的血管经动脉溶栓获得部分再通后,在原闭塞处仍然存在中度或重度血管狭窄,加之血栓溶解的同时,管腔内残余斑块是血栓再形成的基础。残留血栓具有高度的致栓性,是血栓扩大和再形成的根源。
综上所述,溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法,但必须严格掌握溶栓的适应证、用药剂量、治疗时机、方法、合并用药等情况,同时需对颅内出血、再灌注损伤、血管再闭塞等并发症加以重视,才能充分发挥药物的治疗作用、最大限度地减少并发症、改善患者预后、提高生活质量。
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Research progress on thrombolytic therapy in the treatment of acute ischemic stroke.
ZHANG Tian,WANG Tan, CHEN Zhi-bin.
Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,Hainan, CHINA
Ischemic stroke exerts profound effectd on human health and the quality of life.Recent studies revealed that thrombolytic therapy is regarded to be the only effective therapy to retrieve ischemic brain tissue.This article reviews thrombolytic therapy in the treatment of acute ischemic stroke,including the general drugs,time of therapy,general method and complications.The mastering of thrombolytic therapy is of great significance to improve the patients’prognosis and the quality of life.
Ischemic stroke;Thrombolytic therapy;Time of therapy;Complication
R743.33
A
1003—6350(2012)13—113—04
10.3969/j.issn.1003-6350.2012.13.054
2011-12-29)
张 填(1980—),女,吉林省吉林市人,主治医师,硕士,研究方向:脑血管病的研究。