肠易激综合征腹痛的发生机制和治疗

俞 星 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室(350005)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是临床常见的功能性胃肠病，以腹痛和(或)腹部不适伴排便习惯和粪便性状改变为主要特征，缺乏可解释症状的形态学和生化学异常。根据粪便性状将IBS分为便秘型、腹泻型、混合型和不定型［1］。腹痛作为IBS的主要症状，是导致患者就诊、影响患者生活质量的主要因素。本文就IBS腹痛的发生机制以及治疗作一综述。

一、胃肠痛觉的转导通路

胃肠痛觉的神经转导通路包含三级不同水平的神经元，Ⅰ级神经元位于脊髓背根，起于内脏器官，止于脊髓;Ⅱ级神经元位于脊髓背角灰质，连接脑干和脊髓;Ⅲ级神经元将脑干的纤维投射至大脑皮层［2］。伤害性刺激作用于胃肠道感受器，产生的冲动主要经内脏感觉纤维依次传递至脊髓背根神经节的Ⅰ级感觉神经元、脊髓背角灰质的Ⅱ级神经元，随后经脊髓丘脑束和脊髓网状束传递至丘脑和内囊的放射冠，最后投射至扣带回前部和感觉皮质，产生内脏痛觉。

二、IBS腹痛与内脏高敏感性

内脏高敏感性是指内脏疼痛阈值降低，对刺激的感受性增强。Kuiken等［3］和姜敏等［4］分别利用直肠气囊和水囊扩张作为伤害性刺激，对各种亚型IBS患者、健康志愿者进行内脏感觉试验，结果发现IBS患者对直肠扩张刺激产生的腹部疼痛的初始阈值较健康志愿者降低;以腹痛为主的IBS患者的疼痛初始阈值较以非腹痛为主的IBS患者降低。Posserud等［5］的研究发现，内脏高敏感性的IBS患者的消化道症状(尤其腹痛)较内脏感知正常的IBS患者更严重。内脏高敏感性是导致IBS患者腹痛的主要因素。

三、IBS腹痛的发生机制

1.内脏高敏感性:①外周机制:伤害性刺激作用于胃肠黏膜感受器后可激活肥大细胞，分泌5－羟色胺(HT)、前列腺素、缓激肽等多种炎症介质，作用于感觉神经末稍的相应受体，传递伤害性信息至脊髓背根，并逐级传递至中枢神经系统处理和整合，由传出神经传出，产生痛觉。此过程中，各种炎症介质及其受体的异常均可能导致内脏敏感性增高。

5－HT是最主要的初级感觉神经递质。Cremon等［6］检测25例IBS患者和12名健康对照者肠黏膜组织中5－HT表达量，并记录患者的腹痛评分，结果发现IBS患者5－HT表达量明显高于健康对照者，5－HT的表达量与腹痛程度呈正相关。此外，神经末稍受体亦参与内脏感觉的形成，Akbar等［7］的研究发现，IBS患者结肠黏膜神经末稍的瞬时受体电位香草酸亚型 1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)表达增加，导致患者内脏敏感性增强，引起腹痛。

②中枢机制:脊髓背角是脑－肠轴的中继站。致敏的初级传入神经可激活脊髓背角神经元，释放多种神经递质和调质，激活脊髓背角神经元上的配体门控离子通道如N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体、蛋白激酶受体，增加钙内流，使脊髓背角神经元持续活化，从而增强突触的强度，降低细胞活化阈值和机体疼痛阈值［8］。Verne 等［9］和 Mayer等［10］利用正电子发射断层摄影和功能性磁共振成像记录大脑活动情况，发现IBS患者结直肠扩张后大脑核团反应强于健康对照者，大脑边缘系统核团反应强于溃疡性结肠炎患者和健康对照者。

2.肠道动力异常:约50% ～90%的IBS患者存在内脏高敏感性，部分IBS患者虽存在腹痛，但其内脏感知正常，说明内脏高敏感性并非是IBS腹痛的惟一原因［11］。肠道动力异常是IBS腹痛的机制之一。IBS动力异常可累及全消化道，其中小肠和结肠动力异常与腹痛关系最为密切。

正常结肠运动形式包括袋状往返运动、多袋推进运动、蠕动、集团运动等。Chey等［12］研究发现，餐后注射胆囊收缩素后，腹泻型IBS的肠道动力指数和高幅传播性收缩(HAPCs)均升高，过强的HAPCs可能是IBS腹痛的机制。5－HT系介导IBS肠道动力异常的重要介质，与胃肠道平滑肌细胞的5－HT受体结合后，可增加胆碱酯酶释放，刺激肠道平滑肌蠕动。Atkinson等［13］的研究发现，腹泻型IBS患者体内5－HT表达升高，而便秘型IBS患者无此改变。

正常小肠运动形式包括移行性复合运动(migrating motor complex，MMC)、分节运动、蠕动等，其中MMC主要出现在消化间期。研究［14］显示IBS患者存在小肠MMC异常，主要包括孤立性群集收缩和推进性收缩延长，多伴有腹痛的产生，推测MMC异常是IBS腹痛的机制之一。

四、IBS腹痛的治疗

1.调节胃肠道动力:①胃肠道解痉药:主要为抗痉挛药、平滑肌肌松剂、钙通道阻滞剂。Poynard等［15，16］曾2次对解痉药(匹维溴胺、西托溴胺、奥替溴胺、曲美布汀、甲苯凡林、丁溴东莨菪碱)治疗IBS进行Meta分析，结果发现解痉药对缓解IBS腹痛具有良好疗效。Ruepert等［17］对13项研究Meta分析发现，解痉药物对IBS腹痛的缓解率(58%)显著高于安慰剂(46%)。由于解痉药抑制肠道蠕动可能会加重便秘症状，其主要用于混合型或腹泻型IBS。

②5－HT4受体激动剂:主要包括莫沙必利、替加色罗等。本类药物主要适用于便秘型IBS患者，5－HT4受体激动剂与5－HT4受体结合后，诱发快速兴奋性突触后电位，释放神经递质激活黏膜下层神经元，促进肠道蠕动，从而在一定程度上缓解腹痛。替加色罗是较早应用的5－HT4受体激动剂，对便秘型IBS的腹痛和便秘有良好的疗效［18］，但严重的心血管不良反应使其应用受限。目前莫沙必利是临床应用的主要药物，其与多巴胺受体、肾上腺素 α1 受体、5－HT1、5－HT2受体无亲和力，不引起锥体外系综合征以及心血管不良反应。普卡必利是新型的5－HT4受体激动剂，对小肠5－HT4受体选择性高，具有较高的安全性，主要通过改善胃肠动力缓解慢性便秘［19］，但对于便秘型IBS腹痛的治疗效果仍缺乏研究证实。

2.调节内脏高敏感性:①外周水平的调节药物:主要包括5－HT受体抑制剂和TRPV相关制剂。阿洛司琼是一种5－HT3受体抑制剂，其可抑制胃肠神经元5－HT3受体活化，进而调节肠神经系统，减少肠道分泌、蠕动和传入疼痛信号。主要适用于传统治疗无效的女性腹泻型IBS患者［20］。

辣椒素是TRPV1的激动剂。研究［21］发现，低剂量辣椒素激活TRPV1后可产生痛觉，但高剂量或长期应用辣椒素则引起神经元脱敏，导致疼痛传递机制缺陷，达到镇痛作用。Bortolotti等［22］的研究发现，IBS患者连续口服辣椒素药物6周后，腹痛症状明显减轻。但长期应用辣椒素类药物具有神经毒性和致癌的风险，临床应用受到一定限制［23］。

②中枢水平的调节药物:主要包括NMDA受体拮抗剂和抗抑郁药。NMDA 受体分为 NR1、NR2(A、B、C、D)、NR3(A、B)型，其中NR2B是痛觉转导最重要的亚型。Zhou等［24］对IBS患者进行6次连续的热刺激，每次间隔3 s，然后随机分为右美沙芬(NR2B拮抗剂)组和空白对照组，结果发现IBS患者存在时间累积性疼痛，右美沙芬可减轻此疼痛，但具体机制和有效性需进一步研究。

近20年来，抗抑郁药在IBS中的应用得到显著发展。Ruepert等［17］对8项研究结果进行Meta分析，结果发现在纳入研究的517例IBS患者中，抗抑郁药组的腹痛缓解率(54%)明显高于对照组(37%)。对选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)进行亚组分析，结果显示此两类抗抑郁药均能有效改善IBS患者腹痛症状。此外Kaminski等［25］的Meta分析发现，三环类抗抑郁药(阿米替林)不能明显改善青少年和儿童IBS的腹痛症状，且可能出现威胁生命的严重不良反应。因此，儿童和青少年IBS腹痛患者应慎重使用抗抑郁药。

3.中医中药:近年来，针刺、推拿、痛泻要方、调肝运脾法等广泛应用于IBS的治疗。钱火辉等［26］对120例腹泻型IBS患者的随机对照研究发现，针刺治疗可减少血管活性肠肽释放，调节内脏敏感性，缓解腹痛或腹部不适症状。石珺等［27］的荟萃分析显示，以痛泻要方为基础的中药方剂对改善IBS症状较西药或安慰剂疗效更显著，但由于纳入试验质量较低，以及存在发表偏倚等缺陷，痛泻要方对IBS腹痛的疗效仍需研究证实。

综上所述，腹痛作为IBS最主要的症状，其发生机制仍未完全明确。目前药物治疗IBS的方案虽多，但缺少一种药物能完全、安全、有效地治疗各种类型IBS的腹痛症状。因此，需要对IBS腹痛的发生机制进一步深入研究，为治疗开辟新的途径。

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