不同阶段糖尿病胃运动障碍诊治对策

蓝 宇 路国涛

北京积水潭医院消化科（100035）

糖尿病是一种常见病，目前我国糖尿病患者超过9200万。糖尿病长期进展不但导致肾功能衰竭、眼底病变、神经病变、糖尿病足等并发症，增加心脑血管病的风险，而且常导致胃运动障碍。胃运动障碍不仅引起上腹胀、早饱、上腹不适等症状，还造成餐后血糖升高与降血糖药或胰岛素的血浓度高峰不匹配，影响血糖的控制与稳定，使糖尿病患者生活质量下降，增加就诊和住院率。

研究显示，50%～76%的糖尿病患者有胃排空延迟[1]，合并胃肠道症状的比例超过50%[2]，主要表现为上腹胀、早饱、上腹不适、反酸、烧心、便秘等，严重时甚至发生胃轻瘫。胃轻瘫是以胃排空延迟为特征的症状群，临床上主要表现为早饱、餐后上腹饱胀、恶心、呕吐，严重者可有体质量下降，而胃镜、胃肠造影、腹部超声等检查无上消化道机械性梗阻以及肝胆胰腺器质性疾病。糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis,DGP）的概念由Kassander于1958年首先提出[3]，是糖尿病后期多脏器合并症在胃肠道的表现，患者更易合并高血压、心血管病和肾病。糖尿病患者出现消化道症状时，需警惕胃运动障碍。本文就不同阶段糖尿病胃运动障碍诊治对策作一介绍。

一、糖尿病胃运动障碍的概述

糖尿病胃运动障碍的病因复杂，目前认为长期高血糖、葡萄糖毒性作用、代谢紊乱、糖化蛋白终末产物、微循环障碍等导致胃自主神经和肌间肠神经系统（ENS）病变，神经功能障碍，由胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ缺乏和氧化应激引起Cajal间质细胞（ICC）损伤或缺失[4]以及胃平滑肌变性、纤维化[5]等多种因素引起胃-幽门-十二指肠运动功能障碍是DGP发病的重要病理生理学基础。

糖尿病胃运动障碍主要表现为：①胃窦动力异常：胃窦收缩幅度下降，收缩频率减低，推进性蠕动减少或消失，移行性复合运动（MMC）Ⅲ期减少或消失，Ⅲ期收缩波幅降低；②胃排空障碍：主要表现为远端胃对固体食物排空延迟。糖尿病早期也可见固体和液体胃排空加速[6,7]，胃底时相性收缩增加[8]和容受性舒张功能障碍[9]可能是引起近端胃排空加速的原因；③孤立性幽门收缩波（IPPW）增加，胃窦-幽门-十二指肠协调收缩减少，幽门痉挛/关闭不全；④近端胃顺应性增加，胃底对气囊扩张不能引起正常松弛，导致胃容受性降低，且存在内脏高敏感[9]；⑤胃电节律紊乱：以缓慢节律紊乱为主要表现，部分患者表现为胃动过速[10]。

在糖尿病的不同阶段，其胃肠运动异常的表现不同。糖尿病早期仅血糖升高，表现为易饿、多食，此时胃排空正常或加速，尤其是近端胃排空加速[6]；随着病程延长逐渐出现上腹胀、早饱等消化不良症状，自主神经功能异常，尤以副交感神经功能障碍较为明显，近端胃感觉阈值下降，胃排空延迟；至糖尿病后期胃肠症状加重，甚至恶心、呕吐、不能进食，体质量下降，出现营养不良。糖尿病后期由于自主神经或ENS发生不可逆病变，平滑肌受损，造成胃运动功能严重障碍，症状明显，此时血糖浓度的波动已不是主要的影响因素。

二、糖尿病胃运动障碍的诊断

对糖尿病胃运动障碍或胃轻瘫的诊断，需行上消化道造影、内镜、腹部超声检查以除外其他消化系疾病引起的消化不良症状、消化性溃疡、消化道肿瘤、消化道机械性梗阻、肝胆胰腺疾病；必要时行血液生化、自身免疫抗体等检查，排除代谢异常，如尿毒症、低钾血症、甲状腺功能低下、系统性硬化症等系统性疾病。诊断时还需注意患者是否使用引起胃排空延迟或胃轻瘫的药物，如抗胆碱药、抗抑郁剂、钙离子拮抗剂、神经节阻滞剂、奥曲肽、阿片类、镇静剂、长春新碱等。降血糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂艾塞那肽注射液可模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用，可引起胃肠运动障碍，减慢食物中葡萄糖进入循环的速率。

功能性消化不良患者的早饱、上腹不适、餐后饱胀、腹胀、食欲不振症状多提示存在胃排空延缓，而恶心、呕吐更多见于胃排空加速[11]；糖尿病胃运动障碍患者症状与胃排空延迟的相关性较差，部分患者并无消化不良症状而胃排空延迟，胃排空加速可有与排空延迟类似的上消化道症状，近端胃顺应性改变以及内脏高敏感亦对消化道症状有影响。治疗前有必要行相关辅助检查，特别是对症状严重、治疗棘手的患者，以区分胃运动障碍的类型。

目前可供临床选用的检测方法有胃排空检查、上胃肠腔内压力测定、体表胃电图、恒压器或水负荷试验检测胃底感觉、容受功能等。测定胃排空的方法包括核素显像、超声检查、不透X线标记物法、13C-呼气试验。其中核素显像行固体胃排空检查是了解糖尿病胃运动障碍的首选方法，将放射性核素标记的药物混匀于食物内，口服后用γ照相机在胃区连续照相，获得胃区的动态图像，经计算机处理后可获得胃排空的相关指标，且其还可根据形态以及食物在胃内分布的动态情况反映近端胃功能。

三、糖尿病胃运动障碍的治疗

对于糖尿病胃运动障碍患者，首先需针对原发病糖尿病进行治疗。有效控制血糖，特别是早期，可延缓自主神经、ENS以及肌肉病变的发生，延缓胃运动障碍的发生，并减轻其严重程度。总体而言，糖尿病胃运动障碍的治疗包括：膳食调节、营养和水电解质平衡、促动力药、对症治疗如镇吐、胃电刺激（gastric electrical stimulation,GES）、内镜下治疗以及外科手术。

由于糖尿病不同阶段胃运动障碍的形式并不相同，故对不同时期患者应采取个体化的治疗方案，以期能取得满意的治疗效果。

1.早期患者：合理使用降血糖药或胰岛素，采用非药物方法（调节膳食成分）干预以减缓胃排空：增加可溶性膳食纤维[12]、果胶，也可给予瓜尔胶[13]，甚至用脂肪或蛋白质在餐前行前负荷，可明显促进胰岛素分泌，减缓胃排空[14,15]；脂肪是胃排空的抑制剂，餐前或餐中少量摄入可减慢胃内其他成分的排空，使餐后血糖升高幅度变小。非药物方法在一定程度上可避免肠道快速吸收碳水化合物所造成的血糖增高或波动，有利于控制糖尿病进展。

2.中期患者：对有胃排空延迟者，不宜摄入过多膳食纤维，以免进一步加重消化道症状。可加用促动力药以促进胃排空，协助血糖控制。

常用促动力药包括：①多巴胺受体拮抗剂：如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等。其可促进胃窦收缩以及胃十二指肠协调运动，加快胃排空，同时纠正节律紊乱。甲氧氯普胺会引起焦虑以及肌肉震颤、抽搐等锥体外系不良反应，故不适合长期使用。多潘立酮是外周多巴胺受体拮抗剂，较少通过血脑屏障，中枢不良反应少。伊托必利有多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用，可促进胃排空、提高胃容受性舒张功能，改善胃轻瘫症状[16]。

②胃动素受体激动剂：可加速液体、固体胃排空，改善糖尿病胃运动障碍。红霉素3 mg/kg每8 h静脉点滴，用于住院患者[17]。静脉或口服红霉素因胃动素受体下调而出现药物耐受[18]，且长期应用有发生肠道菌群紊乱的风险，因此适用于短期静脉或口服，是急性胃轻瘫的首选药物。阿奇霉素是较新的胃动素受体激动剂，与红霉素相比更可增加收缩振幅和高幅收缩的时限以及动力指数[19]，甲氧氯普胺、多潘立酮效果欠佳时可考虑使用。红霉素衍生物，如GSK962040，避免了红霉素的抗菌活性、快速药物耐受等缺点，可加快胃排空，能在一定程度上改善患者症状，但其有效性和安全性尚待证实。

③5-羟色胺（5-HT）4受体激动剂：5-HT4受体激动剂莫沙必利可促进胃排空，减少胃存留率，使营养物质的排空、吸收与口服降血糖药和胰岛素的作用保持协调，在胃排空改善的患者中，3个月和6个月的HbA1c明显降低，表明莫沙必利有增强血糖控制的作用[20]，并能增加肠蠕动。

④ghrelin受体激动剂 TZP-101：缩短固体食物的延迟相和半排空时间，减轻餐后饱胀、恶心、呕吐等症状，安全性和耐受性与安慰剂无明显差异[21,22]。

3.后期患者：当病情发展至后期表现为胃轻瘫时，尤其是恶心、呕吐、不能进食者，口服药物往往难以奏效，此时需采取特殊的治疗方案。同时应强调低纤维饮食，以免加重胃排空延迟、形成胃石。

①GES：是近年治疗DGP的新手段。将2个电极置入胃体大弯侧起搏点处的浆膜下，与置于皮下的脉冲发生器连接，用高频、低能量电脉冲刺激，可加速胃排空，减轻恶心、呕吐症状，提高患者的生活质量,对于药物治疗无效的胃轻瘫患者是安全、有效的治疗方法[23,24]。GES的作用机制尚未明了，可能与GES后丘脑和尾状核活性增强，增加迷走神经传入抑制呕吐中枢，产生中枢镇吐，使胃底适应性增加，降低对扩张的敏感有关[25]。文献报道GES可促进严重DGP患者1、2和4 h胃排空，减少每周呕吐频率和消化道症状[26]。此外，GES可促进代谢控制，增强糖尿病患者的营养状况，减少药物使用以及辅助营养供给，有利于血糖控制[27]。多数患者植入GES后很快产生疗效，内镜下放置临时GES电极，有益于预测永久电刺激装置的反应。ICC缺失、胃壁平滑肌病变可能对GES反应欠佳。

②内镜下幽门括约肌处注射肉毒杆菌毒素A：常用剂量为25 U，注射于幽门肌的4个象限，总量100 U。Bromer等[28]的研究显示该疗法对特发性胃轻瘫的有效率为43%，且疗效可维持平均5个月；但2项随机对照试验[29,30]结果显示内镜下注射肉毒杆菌毒素A不能减轻症状、改善胃排空。因此，此项技术的有效性需待更多临床试验证实。

③空肠营养管：对于长期不能进食者，可经内镜放置鼻（胃）空肠营养管或经皮内镜下胃（空肠）造瘘给予肠内营养支持，同时可引流胃内潴留液[31]。

④外科手术：全胃或次全胃切除术可缓解严重胃轻瘫引起的难治性呕吐[32]，但术前需认真评估手术和术后伴发的肾功能不全、营养不良等风险，往往作为最后选择的治疗手段。

此外，国内研究表明，对足三里、合谷等胃肠道相关穴位进行长期电针刺激亦可促进胃蠕动[33]。

四、总结

糖尿病发病率逐年增高，对糖尿病胃运动障碍及其发展过程的正确认识尤为重要。早期对患者恰当的饮食指导并采取合理药物治疗，平稳控制血糖，延缓糖尿病胃功能和其他脏器功能障碍的进展；后期选择个体化的治疗方案，以实现减轻胃轻瘫引起的症状，保障（肠内）营养的供给，达到改善患者生活质量的治疗目标。

1 Horowitz M,Harding PE,Maddox AF,et al.Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2(non-insulindependent)diabetes mellitus[J].Diabetologia,1989,32(3):151-159.

2 蓝宇，张卉，叶华，等.糖尿病消化不良症状调查及其与其他脏器合并症关系[J].基础医学与临床,2001,21(增刊):81.

3 Kassander P.Asymptomatic gastric retention in diabetics(gastroparesis diabeticorum)[J].Ann Intern Med,1958,48(4):797-812.

4 ChoiKM,GibbonsSJ,Nguyen TV,etal.Heme oxygenase-1 protectsinterstitialcellsofCajalfrom oxidative stress and reverses diabetic gastroparesis[J].Gastroenterology,2008,135(6):2055-2064.e1-e2.

5 Ejskjaer NT,Bradley JL,Buxton-Thomas MS,et al.Novel surgical treatment and gastric pathology in diabetic gastroparesis[J].Diabet Med,1999,16(6):488-495.

6 蓝宇，柯美云，朱朝晖，等.糖尿病不同阶段胃运动功能的临床研究[J].中华消化杂志,2001,21(12):716-719.

7 Phillips WT,Schwartz JG,McMahan CA.Rapid gastric emptying in patients with early non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].N Engl J Med,1991,324(2):130-131.

8 Frank JW,Saslow SB,Camilleri M,et al.Mechanism of accelerated gastric emptying of liquids and hyperglycemia in patients with typeⅡdiabetes mellitus[J].Gastroenterology,1995,109(3):755-765.

9 KumarA,AttaluriA,HashmiS,etal.Visceral hypersensitivity and impaired accommodation in refractory diabetic gastroparesis[J].Neurogastroenterol Motil,2008,20(6):635-642.

10 Jebbink RJ,Samsom M,Bruijs PP,et al.Hyperglycemia induces abnormalities of gastric myoelectrical activity in patients with typeⅠdiabetes mellitus[J].Gastroenterology,1994,107(5):1390-1397.

11 Tack J,Bisschops R,Sarnelli G.Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia[J].Gastroenterology,2004,127(4):1239-1255.

12 Chandalia M,Garg A,Lutjohann D,et al.Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients with type 2 diabetes mellitus[J].N Engl J Med,2000,342(19):1392-1398.

13 Russo A,Stevens JE,Wilson T,et al.Guar attenuates fall in postprandial blood pressure and slows gastric emptying of oral glucose in type 2 diabetes[J].Dig Dis Sci,2003,48(7):1221-1229.

14 Gentilcore D,Chaikomin R,Jones KL,et al.Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic,insulin,and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(6):2062-2067.

15 Ma J,Stevens JE,Cukier K,et al.Effects of a protein preload on gastric emptying,glycemia,and gut hormones after a carbohydrate meal in diet-controlled type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(9):1600-1602.

16 Stevens JE,Russo A,Maddox AF,et al.Effect of itopride on gastric emptying in longstanding diabetes mellitus[J].Neurogastroenterol Motil,2008,20(5):456-463.

17 Coulie B,Tack J,Peeters T,et al.Involvement of two different pathways in the motor effects of erythromycin on the gastric antrum in humans[J].Gut,1998,43(3):395-400.

18 RichardsRD,DavenportK,McCallum RW.The treatment of idiopathic and diabetic gastroparesis with acute intravenous and chronic oral erythromycin[J].Am J Gastroenterol,1993,88(2):203-207.

19 Moshiree B,McDonald R,Hou W,et al.Comparison of the effectofazithromycin versus erythromycin on antroduodenal pressure profiles of patients with chronic functional gastrointestinal pain and gastroparesis[J].Dig Dis Sci,2010,55(3):675-683.

20 Asakawa H,Hayashi I,Fukui T,et al.Effect of mosapride on glycemic control and gastric emptying in type 2 diabetes mellitus patients with gastropathy[J].Diabetes Res Clin Pract,2003,61(3):175-182.

21 Ejskjaer N,Vestergaard ET,Hellström PM,et al.Ghrelin receptor agonist(TZP-101)accelerates gastric emptying in adults with diabetes and symptomatic gastroparesis[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(11):1179-1187.

22 Ejskjaer N,Dimcevski G,Wo J,et al.Safety and efficacy of ghrelin agonist TZP-101 in relieving symptoms in patients with diabetic gastroparesis:a randomized,placebo-controlled study[J].Neurogastroenterol Motil,2010,22(10):1069-e281.

23 Forster J,Sarosiek I,Lin Z,et al.Further experience with gastric stimulation to treat drug refractory gastroparesis[J].Am J Surg,2003,186(6):690-695.

24 Anand C,Al-Juburi A,Familoni B,et al.Gastric electrical stimulation is safe and effective:a long-term study in patients with drug-refractory gastroparesis in three regional centers[J].Digestion,2007,75(2-3):83-89.

25 McCallum RW,Dusing RW,Sarosiek I,etal.Mechanisms of symptomatic improvement after gastric electrical stimulation in gastroparetic patients[J].Neurogastroenterol Motil,2010,22(2):161-167,e50-e51.

26 Sarosiek I,Forster J,Roeser K,et al.The results of twochannel, synchronized, multipoint gastric electrical pacing effect on gastric emptying in patients with severe diabetic gastroparesis[J].Gastroenterology,2009,136(5 suppl):A780.

27 van der Voort IR,Becker JC,Dietl KH,et al.Gastric electricalstimulation resultsin improved metabolic control in diabetic patients suffering from gastroparesis[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2005,113(1):38-42.

28 Bromer MQ,Friedenberg F,Miller LS,et al.Endoscopic pyloric injection of botulinum toxin A for the treatment of refractory gastroparesis[J].Gastrointest Endosc,2005,61(7):833-839.

29 Arts J,Holvoet L,Caenepeel P,et al.Clinical trial:a randomized-controlled crossoverstudy ofintrapyloric injection of botulinum toxin in gastroparesis[J].Aliment Pharmacol Ther,2007,26(9):1251-1258.

30 Friedenberg FK,Palit A,Parkman HP,et al.Botulinum toxin A for the treatment of delayed gastric emptying[J].Am J Gastroenterol,2008,103(2):416-423.

31 Jones MP,Maganti K.A systematic review of surgical therapy for gastroparesis[J].Am J Gastroenterol,2003,98(10):2122-2129.

32 Watkins PJ,Buxton-Thomas MS,Howard ER.Long-term outcome after gastrectomy for intractable diabetic gastroparesis[J].Diabet Med,2003,20(1):58-63.

33 陈艳，刘诗.电针足三里对胃肠功能性疾病作用的研究进展.世界华人消化杂志,2011,19(7):705-709.