感染后肠易激综合征研究现状

宋 军 侯晓华*

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化科（430022）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是最常见的功能性胃肠病之一，目前其病因和发病机制仍未完全阐明。已有研究证据表明其可能是多种因素共同作用的结果，包括遗传和环境因素、胃肠动力改变、内脏高敏感、肠道感染和炎症、慢性应激、肠道细菌过度生长和脑-肠轴功能紊乱等。部分患者在急性肠道感染恢复后仍存在腹痛、腹部不适、腹泻等症状，即感染后肠易激综合征（postinfectious irritable bowel syndrome,PI-IBS），是近年功能性胃肠病的研究热点。本文就PI-IBS的定义、流行病学、发病机制、动物模型、临床特征、诊断和治疗等相关研究现状作一概述。

一、PI-IBS的定义

PI-IBS是指急性肠道感染恢复后出现符合IBS罗马诊断标准的临床症状[1]，而此前无IBS相关临床表现。PI-IBS的诊断仍主要基于症状，具有回顾性特征。急性胃肠道感染的诊断标准为呕吐、腹泻、发热、粪便培养阳性4项指标中至少符合2项，其中胃肠道感染常较快痊愈，因此粪便培养阳性较少见。

二、PI-IBS的流行病学和病因

Stewart等首先发现IBS与肠道感染相关，并认为部分IBS发生于急性肠道感染恢复后。一系列前瞻性和回顾性研究结果均表明，IBS的发生与肠道感染有关。一项欧美研究[2]表明，急性胃肠道感染后3.7%～36%的患者可发生IBS；来自韩国的研究[3]表明，细菌性痢疾恢复后约15%的患者可发生IBS；国内，Wang等[4]的研究结果亦提示，约8.1%的急性细菌性痢疾患者恢复后可进展为IBS。新近，Marshall等[5]发现，急性细菌性痢疾恢复8年后仍有15.4%的患者符合IBS的诊断。

急性肠道感染后发生IBS可能与以下因素有关：①遗传因素：Villani等[6]发现，天然免疫和肠黏膜屏障相关编码基因Toll样受体9（TLR9）、白细胞介素（IL）-6和上皮钙黏素1的基因单核苷酸多态性是PI-IBS的独立危险因素，由此说明PI-IBS具有遗传易感性；②社会-心理因素：心理因素是患者在急性肠道感染恢复后进展为PI-IBS的独立危险因素，尤其是存在疑病症和负性生活事件的患者[7]。其他心理因素如抑郁、神经质等亦可能增加PI-IBS的发病率[8]；③病原体：Borgaonkar等[9]发现，空肠弯曲杆菌感染后发生PI-IBS的风险高于沙门菌感染，可能与细菌毒力不同有关；④抗生素的使用：Mearin等[10]发现，17.6%的急性沙门菌肠炎患者在使用抗生素后会进展为PI-IBS，而未使用抗生素者的PIIBS发病率仅为9.3%。Barbara等[11]亦发现，急性肠炎使用抗生素后的IBS样症状明显增加；⑤性别和年龄：研究[12]示女性更易在急性肠炎后进展为PIIBS，且女性患者更易合并焦虑、抑郁等心理问题，但性别因素在PI-IBS发病中的作用尚存在争议。研究[13]发现，年龄超过60岁者的PI-IBS风险低于60岁以下者，可能与老年患者肠道肥大细胞数量减少，免疫反应降低有关。但亦有研究示年龄与PIIBS的发病不相关。

三、PI-IBS的发病机制

PI-IBS患者和动物模型的研究提示，以下机制可能参与PI-IBS的发病：①黏膜损伤和炎症：肠黏膜损伤和低度炎症是PI-IBS突出的病理生理学特点。Troeger等[14]发现，急性肠炎恢复后肠黏膜绒毛面积减少，伴炎症细胞如T淋巴细胞浸润。Spiller等[15]和Gwee等[16]发现，急性肠道感染后出现IBS症状者，直肠活检示炎症细胞数量明显增加。PI-IBS动物模型的研究[17]亦证实，小鼠肠道T淋巴细胞和肠嗜铬细胞数量明显增加，提示肠道感染恢复后仍可能存在持续炎症反应；②肠道通透性增加：Marshall等[18]发现，急性肠道感染后出现IBS症状者的肠道通透性较未发生IBS者明显增加（35%对13%，P=0.03）；③肠道菌群紊乱：目前尚无系统性研究支持PI-IBS患者存在肠道菌群紊乱，此推测源于IBS相关研究和动物实验结果；④肥大细胞增生：肥大细胞在PI-IBS和非PI-IBS发病中均起重要作用。Wang等[4]研究发现，急性肠道感染后肠黏膜肥大细胞数量增多，伴细胞脱颗粒增加，推测由其分泌的组胺、5-羟色胺（5-HT）、类胰蛋白酶等，可通过作用于肠道平滑肌和感觉神经元，产生IBS相应临床症状；⑤肠神经可塑性改变：本课题组的前期研究[19]证实，PI-IBS动物模型中支配肠道的内源性神经系统（即肠神经系统，ENS）和外源性神经系统（即自主神经系统，ANS）均存在可塑性改变，其中ENS存在突触超微结构和突触功能蛋白的改变。PI-IBS大鼠和小鼠模型的研究[20～22]均发现，ENS黏膜下和肌间神经丛后超极化神经元和脊髓传入神经、背根神经节等均存在异常电活动，可能与PIIBS内脏高敏感的形成有关；⑥炎症因子的改变：PI-IBS 患者肠道局部和外周血 IL-10、IL-8、IL-6、IL-1 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 等明显增加[23]；⑦脑-肠轴功能紊乱：研究[24]发现，肠道局部免疫功能紊乱与中枢神经系统的相互作用在IBS症状持续中起重要作用，目前无研究深入探讨脑-肠轴在PI-IBS发病中的作用，但现有研究结果表明PI-IBS存在肠道局部免疫功能紊乱和ENS、ANS异常，提示脑-肠轴功能紊乱可能在其发病中起重要作用。

四、PI-IBS的动物模型

目前用于研究PI-IBS的动物模型主要包括以下两大类[25]：①感染后IBS模型：主要通过寄生虫或细菌感染动物肠道，以模拟PI-IBS急性肠道感染。目前仅一项研究[26]结果表明，大鼠肠道感染空肠弯曲杆菌后可出现与PI-IBS类似的腹泻、大便不成形、小肠细菌过度生长等临床表现，但无内脏高敏感。对PI-IBS寄生虫感染模型的研究较多，主要有旋毛虫、巴西钩虫和小隐孢子虫。目前旋毛虫感染模型应用最广泛，可模拟PI-IBS的内脏高敏感、平滑肌收缩性增加、免疫紊乱等临床特征。②炎症后IBS模型：主要通过化学物质刺激动物肠道以模拟PI-IBS的炎症反应。常用的化学物质包括乙酸、去氧胆酸、糖酐酯、芥子油、酵母聚糖和三硝基苯磺酸（TNBS），通过灌肠或灌胃方式给药，可模拟PIIBS的内脏高敏感、肠道动力紊乱、肠道通透性增加、分泌增加等临床特点，其中以TNBS动物模型应用最广泛。

五、PI-IBS的临床表现和鉴别诊断

临床症状分析示，PI-IBS患者多为腹泻型，可伴腹胀、排便紧迫感和粪便黏液增加。13%为便秘型IBS，24%为混合型[27]。此外，腹胀在PI-IBS患者中亦十分常见。

PI-IBS属排他性诊断，需与乳糖不耐受、胆汁酸吸收不良（表现为夜间腹泻、粪便量增多）、乳糜泻、憩室炎、热带性口炎性腹泻等多种疾病相鉴别。上述疾病亦可继发于急性肠炎恢复后，症状与IBS相似，且易发生重叠，诊断时可通过相关检查进行排除。

六、PI-IBS的治疗和预后

PI-IBS的病因相对明确，但目前无有效治疗方法，本病的治疗目的是缓解症状。临床可根据患者的具体情况使用以下药物：①美沙拉秦：Bafutto等[28]予18例PI-IBS患者和43例腹泻型非PI-IBS患者美沙拉秦800 mg tid治疗30 d，结果示PI-IBS患者的总体症状评分明显下降，排便次数明显减少，粪便黏稠度改善，腹痛和腹胀明显缓解，说明美沙拉秦可明显缓解PI-IBS患者的症状；②新型治疗腹泻型IBS的药物亦可用于治疗PI-IBS，如阿片κ受体激动剂阿西马朵林[29]、活性炭吸附剂AST-120[30]、氯离子分泌抑制剂crofelemer[31]和色氨酸羟化酶1抑制剂LX1031[32]等，均可明显缓解腹泻型IBS患者的症状，改善粪便性状。

PI-IBS患者的临床症状可随时间的延长逐渐缓解，预后明显优于非PI-IBS患者[33]。但亦有研究[5]发现，PI-IBS的症状可持续8年之久。

七、展望

急性肠道感染可致IBS，部分患者在肠道感染痊愈后仍存在IBS症状，即PI-IBS。未来需进一步明确PI-IBS的病理生理学机制和鉴别诊断要点，探索PI-IBS发病中可能的分子机制，从而寻找针对性治疗靶点，以最终治愈PI-IBS。

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