戊乙奎醚联合依达拉奉对急性脑梗塞患者的疗效观察

杨逢永

(山东省泰山医学院附属莱芜市人民医院 271100)

现有研究表明细胞因子参与的急性炎症反应及缺血再灌注损伤与急性脑梗死关系密切。其中细胞因子TNF－α是参与此反应的主要介质之一，抑制TNF－α的产生可减轻脑组织的炎症反应及缺血再灌注损伤，从而降低组织梗塞的程度［1］。现有研究发现自由基清除剂依达拉奉能降低血清TNF－α的含量，抗缺血再灌注损伤，加速炎症的吸收和减少炎症反应，具有保护脑细胞的作用［2］，已在临床上推广应用。盐酸戊乙奎醚是一种具有M受体选择性作用的抗胆碱能药物，对中枢和外周具有很强的抗胆碱作用，具有改善微循环且抑制炎症反应的作用，可通过抑制单核－巨噬细胞的NF－κB活化来减少促炎因子的表达［3，4］从而降低 TNF－α的产生而在中枢具有脑保护作用。

依达拉奉与戊乙奎醚应用均能减轻脑梗塞患者炎症反应及对抗脑缺血再灌注损伤，那二者联合应用是否具有协同效应?本研究将戊乙奎醚与依达拉奉联合应用，通过观察对患者血清TNF－α与NDS的影响，探讨戊乙奎醚联合依达拉奉治疗急性脑梗塞的价值。

1 资料与方法

1.1 治疗对象及分组情况 选择我院2007年3月至2010年9月急性脑梗塞的住院患者，均符合全国第四届脑血管病会议制定的标准［5］，并经头颅CT或MRI扫描证实。男77例;女75例，年龄42－81岁，平均年龄63岁，将其随机分为三组:对照组，依达拉奉组和联合治疗组。所有患者入院前无其他严重的内科疾病和代谢性疾病，所有患者均未服用影响免疫功能的药物。

1.2 治疗方法对照组给予适当脱水、血塞通、胞磷胆碱等常规治疗;依达拉奉组给予常规治疗+依达拉奉(依达拉奉30mg入生理盐水100ml中，30min内滴完，2次/d，14d为1疗程;联合治疗组给予常规治疗+依达拉奉+戊乙奎醚(戊乙奎醚由成都力斯特制药股份有限公司提供，应用方法为长托宁1mg静脉注射，每8小时一次，连用8天)。

1.3 观测指标 分别于治疗前和治疗后14天检测血清TNF－α水平和进行NDS评分。

1.3.1 TNF－α的测定采肘静脉血4ml，分离血清置－20℃保存待测。采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定TNF－α，所用试剂盒购自深圳惊雷生物工程公司，操作方法按说明书进行。

1.3.2 NDS根据全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准进行评价。

1.4 统计学方法 统计学处理应用SPSS11.5软件包进行，数据资料采用均值±标准差表示并进行均数比较，组间总体差异采用方差分析(F检验)，两两比较采用t检验，以P＜0.05为差别具有统计学意义。

2 结果

表1 治疗前后(14d后)血清TNF－α水平(ng/ml)变化情况

表2 治疗前后(14d后)患者NDS评分变化情况

3 讨论

3.1 研究表明，脑梗塞发生时TNF－α明显增加，并对缺血性病灶引起免疫病理损伤［1，6］。其机制为:它可通过激活多形核白细胞，调节细胞间粘附分子－(ICAM－1)表达，诱使炎症细胞从血管内向神经组织移行，并释放多种炎症介质加重炎症反应;通过激活内皮细胞产生凝血因子，使PAF、TXA2增多，抑制内皮细胞抗凝血蛋白C旁路因子的活性，引发血栓和出血;可激活胶质细胞等表达诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，产生过量NO，并诱导其他自由基形成，加重氧化损伤;刺激氨基酸(如谷氨酸)释放，促进脑缺血后NMDA和非NMDA受体激活及钙超载损伤的级联反应。

3.2 依达拉奉是目前临床上广泛应用于脑卒中治疗的强效的自由基清除剂及抗氧化剂，对血脑屏障通透性强，静脉给药后可迅速扩散入脑组织，抑制脑细胞和血管内皮细胞的氧化损伤及损伤所致的脑血管痉挛和脑血流下降，增加脑血流，阻止低灌注区发展为坏死区，抑制神经元死亡并减轻神经功能缺损。本研究也证明了依达拉奉应用可明显减少TNF－α的产生及改善患者神经功能。其机制可能为:(1)清除具有细胞毒性的羟自由基，从而抑制由于自由基产生而引发的炎症级联反应;(2)抑制脂质过氧化减轻缺血再灌注损伤。

3.3 盐酸戊乙奎醚是新型的抗胆碱药物，动物试验表明，长托宁对大鼠全脑缺血再灌注损伤时的脑组织TNF－α的表达有明显抑制作用，其可能的作用机制有:(1)中枢抗乙酰胆碱能递质作用，再灌注早期神经元内的TNF－α可能经过轴突传递和释放，长托宁可减少递质乙酰胆碱的作用。(2)抑制NF－ΚB的活化从而抑制其靶基因产物TNF－αmRNA的表达;(3)膜稳定作用，通过稳定细胞膜结构而减轻炎症反应和维持能量供给，维持基底膜的完整性，减少白细胞的组织渗入，从而减轻白细胞源性TNF－α的表达［3］。

3.4 近年来的基础和临床研究发现，缺血性脑损伤均伴炎症反应，此反应是多种细胞因子介导的链锁过程。其中细胞因子TNF－α是参与此反应的主要介质之一。细胞因子相互诱生，相互调节相互制约，形成动态的免疫调节网络，在脑梗塞的发病机制中起调节作用。基础研究发现戊乙奎醚和依达拉奉可对TNF－α的转录、表达和释放等多个水平发挥抑制作用［2，7］。本研究表明，单独应用戊乙奎醚和依达拉奉均可显著降低脑梗塞患者血清TNF－α，而二者联合应用表现出了良好的协同作用，从而通过调节细胞因子TNF－α的途径介入缺血性脑损伤的链锁炎症反应过程并明显改善病人的神经功能康复，在临床脑梗死治疗中上具有应用价值。

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