多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察*

要建滨，周文忠，陶 岩

(1.山西省临汾市第四人民医院，临汾 041000;2.山西省临汾市人民医院胸外科，临汾 041000)

肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占75%～80%，每年非小细胞肺癌的病死率超过乳腺癌、卵巢癌、大肠癌的总和。多数肺癌确诊时已属晚期。20世纪90年代以来，TP(紫杉醇+顺铂)、GP(吉西他滨+顺铂)、NP(长春顺宾+顺铂)等方案的广泛应用，已使非小细胞肺癌生存期有很大的提高，但由于大多数患者年龄偏大，一般情况差，多程化疗后骨髓抑制等原因，不能耐受以顺铂或卡铂为基础的化疗。奥沙利铂是第三代抗肿瘤药，恶心、呕吐及骨髓抑制等毒副反应均较轻，且与顺铂及卡铂无交叉耐药性，但其独特的神经毒性是限制剂量提高的主要因素。本研究旨在观察多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效、毒副反应及神经毒性，并与多西紫杉醇联合顺铂方案做同期比较，报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例及一般资料 2004年3月—2006年11月山西省临汾市第四人民医院肿瘤科及山西省临汾市人民医院胸外科收治的晚期非小细胞肺癌患者61例，均经病理确诊，具有可测量或可评价的肿瘤病灶，预计生存期＞3个月，以往未接受任何抗肿瘤治疗，无化疗禁忌证。根据UICC 1997年TNM分期标准，ⅢB期33例，Ⅵ期28例。KPS评分100分者8例，90分者31例，80分者15例，70者7例。其中男46例，女15例，年龄35～62岁，中位年龄52岁，鳞癌24例，腺癌33例，腺鳞癌4例。

1.2 治疗方法 61例入组患者随机分成治疗组33例(多西紫杉醇+奥沙利铂)，对照组28例，(多西紫杉醇+顺铂)。治疗组:多西紫杉醇75 mg/m2，加入氯化钠注射液500 ml中，静脉滴注，2 h，d1，奥沙利铂130 mg/m2，加入5%葡萄糖500 ml中，静脉滴注，2 h，d2;每21 d重复疗程。对照组:多西紫杉醇治疗方法同治疗组，顺铂25 mg/m2，加入氯化钠注射液500 ml中，静脉滴注，2 h，d2～d4，同时适当水化，每21 d重复疗程。两组均常规应用阿扎司琼预防呕吐，出现白细胞减少应用粒细胞集落刺激因子(G－CSF)支持治疗，入组者至少接受＞3个周期的化疗。

1.3 疗效及毒副反应评价 按照1979年WHO实体瘤疗效评价标准和抗肿瘤药物毒副反应分级标准评定。疗效评价分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效(RR)。神经毒性四级标准:一级，能够在下周治疗前完全缓解的感觉迟钝或感觉异常;二级，化疗期持续存在的感觉迟钝或感觉异常;三级，两治疗周期间存在感觉迟钝或感觉异常，引发功能障碍;四级，瘫痪。

1.4 统计学分析 采用SPSS 10.0统计预处理，计量资料用t检验 ，P≤0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 61例患者均完成超过3个周期的化疗，可评价疗效。治疗组CR 1例，PR 12例，SD 11例，PD 9例，有效率为39.39%(13/33)。对照组CR 0例，PR 10例，SD 10例，PD 8例。有效率为 35.71%(10/28)。两组差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 生存期和KPS评分 随访至2007年12月31日，6例失访，55例随访，治疗组生存期限7～22月，1年生存率45.16%(14/31)，对照组生存期6～23月，1年生存率45.83%(11/24)，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。用治疗前和治疗3～4个周期后KPS评分的变化评价患者的生存质量。治疗组:改善16例(48.49%)，稳 定 9 例 (27.27%)，下 降 8 例(24.24%)，改善率 48.4%;对照组:改善 9 例(37.14%)，稳定 7 例(25%)，下降 12 例(42.86%)，改善率32.14%。改善率治疗组比对照组有一定提高，但两组差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 毒副反应 两组神经毒性主要表现为末梢神经麻木，遇冷轻度刺痛感，治疗组出现一级5例，二级1例，三级1例，无四级病例，发生率21.21%(7/33)、对照组出现一级4例，二级2例，三级1例，无四级病例，发生率25%(7/28)，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。

其他主要不良反应为白细胞减少、恶心、呕吐、脱发、肌肉关节疼痛和疲劳等。治疗组Ⅲ度中性粒细胞减少发生率为9.09%(3/33)，未见Ⅳ度骨髓抑制，Ⅲ－Ⅳ恶心、呕吐为9.09%(3/33)，Ⅲ度肌肉关节疼痛为3.03%(1/33)，Ⅲ度疲劳为 9.09%(3/33)。对照组中性粒细胞减少为17.56%(5/28)，Ⅳ度骨髓抑制为 7.14%(2/28)，Ⅲ －Ⅳ恶心、呕吐为 35.71%(10/28)，Ⅲ度肌肉关节疼痛为28.57%(8/28)，Ⅲ度疲劳为7.14%(2/28)，两组差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

多西紫杉醇是一种半合成的紫杉类衍生物，稳定微管作用比紫杉醇大2倍［1］，能诱导和促使微管蛋白合成微管，同时抑制已形成的微管解聚，产生稳定的微管系，使细胞的有丝分裂和增殖受阻，是广谱抗肿瘤植物药。该药能将细胞阻断于M期，含顺铂或卡铂的双药联合方案TP、GP和NP已是晚期非小细胞肺癌的一线方案，其有效率30% ～43%，1年生存率30% ～40%。但晚期非小细胞肺癌一般状况差，难以耐受顺铂或卡铂为基础的化疗，顺铂的胃肠道反应大，肾毒性明显，需要液体量大，水化，卡铂的骨髓抑制程度重，在G－CSF支持下，白细胞减少的程度在60% ～70%［2］。

奥沙利铂为第三代铂类药，与DNA的结合较快，对RNA亦有一定的作用，且与顺铂、卡铂无交叉耐药。另一热点是本品对骨髓抑制轻微，更容易和其他抗肿瘤药物联合应用，目前已广泛用于消化道恶性肿瘤的化疗［3］。

Monnet等［4］率先开展了奥沙利铂单药治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期治疗研究，RR 15%，平均缓解期5.9个月，无明显的肾毒性和血液学毒性，胃肠道反应轻微，主要不良反应是急性感觉神经功能障碍，认为奥沙利铂治疗一般情况差的晚期非小细胞肺癌安全有效，且能改善生活质量，可以看出，含奥沙利铂的方案相比含顺铂、卡铂方案耐受性好，且能提高患者的生存质量，适用于一般状况差或对顺铂及卡铂产生耐药的非小细胞肺癌患者。

奥沙利铂的周围神经毒性表现为急性、慢性两类，急性表现为周围神经的高敏感性和兴奋性，冷刺激可诱发肢体末梢、口周感觉异常，喉头、口腔肌肉紧张。慢性神经毒性与其他铂类药相似，上下肢麻木，严重时可影响肢体功能，停药后80%可缓解［5］。

本试验选择多西紫杉醇联合顺铂方案随机对照，两组疗效相似，不良反应奥沙利铂明显小于顺铂组，神经毒性发生率明显降低，生存质量明显改善，生存期有所延长，值得临床进一步观察和研究。

1 段家华，王志刚.国产多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究.中华肿瘤防治杂志，2006，13(17):1333

2 Wakelee H，Rama lingam S，Belani C P，et al.Doxcetoxel in advanced non － small－ cell lung canner.Expert Rew Anticanner Ther，2005，5(1):13

3 孙燕.内科肿瘤学.北京:人民卫生出版社，2011:640－668

4 Monnet I，Brienza S，Hugre F，et al.PhaseⅡ study of oxaliplatin to pour－ prognosis non － small－ cell lung canner，racigues.Eur J canner，1998，34177:1124

5 Cats A.New developments in systemic clemotherapy in advanced colorectal canner.Scand JGastroenterol，2003，3812397(s):78