特发性肺纤维化急性加重的研究进展

马兆娟 综述，李惠萍 审校

(同济大学附属肺科医院呼吸科，上海 200433)

特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是间质性肺疾病中原因不明的一组疾病的总称，其包含了7种独立的疾病实体。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是 IIPs中最常见的一种类型［1］。AE-IPF病情凶险，进展迅速，病死率高，预后极差，且临床并非少见，已逐渐引起国内外临床医师及研究者的关注［2-4］，本研究将近年研究的进展作一综述。

1 概 念

关于AE-IPF这一现象的描述首先出现在日本医学文献中，文中提到IPF患者若出现原因不明的急性呼吸衰竭则预后极差，3个月内的病死率可高达90%以上，且其中大部分都经过大剂量糖皮质激素治疗［5］。Kondon 等［6］报道了3例病情突然恶化的IPF患者，起初表现为咳嗽、发热等流感样症状，外周血白细胞增高，随后出现进行性低氧血症;胸片示肺部在原有纤维化性病变基础上出现新的浸润灶，而又缺乏感染证据;病理表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)合并急性肺损伤机化期的改变，他们将这种无明确诱因下发生的病情急剧恶化命名为AE-IPF。其后陆续有文献报道类似病例，亦有部分学者将其称为IPF的加速型(accelerated formed of IPF)［7］。Collard 等［2］在总结前期研究的基础上，将AE-IPF定义为IPF患者出现的急剧的、原因不明的临床明显恶化。此概念目前已被部分国内外学者接受，但对于其中所强调的“原因不明”一说有不同的看法，例如有研究认为感染可能是引起AE-IPF的原因之一［8-10］。

2 发病率及病死率

目前，AE-IPF在IPF人群中的发生率及死亡率尚缺乏准确的流行病学资料。由于多种原因(AEIPF定义、诊断标准未统一;大多为回顾性分析;病例数少，及随诊、失访、认识等问题)，故据现有报道AE-IPF的发病率差别较大。Kim等［4］采用Kondoh诊断标准［7］，显示IPF第1年和第2年AE的发生率分别为8.5%、9.6%，3 个月病死率为 81.8%;而采用Akira诊断标准［11］，第1年和第2年AE的发生率则分别为15.4%和18.0%。目前，估计 AEIPF 1年发生率在4.8%～19.0%，而病死率高达70% 以上［2，12-14］。根据以往的回顾性研究［4，11］和近年来陆续开展的大范围、多中心临床研究［2，4，12-14］可以肯定的是AE-IPF并不少见，且发病率日益增多，但准确的统计数据尚有待于大规模、前瞻性的队列研究来确定。

3 组织病理学改变

有研究者［15］首先报道AE-IPF的病理改变为在UIP基础上重叠有间质水肿、Ⅱ型肺泡细胞增生、肺泡机化和透明膜形成等弥漫性肺损伤(diffuse alveolar damage，DAD)病理表现［3-4，16］。Churg 等［3］报道，AE-IPF的急性肺损伤在显微镜下表现为三种类型:DAD、机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)、纤维化背景下大量的成纤维细胞灶，且病理类型表现为后两者的AE-IPF患者的预后要优于前者。

4 发病原因与机制

AE-IPF的病因与机制尚不清楚，目前推测可能与以下原因有关。

4.1 原有疾病本身独特的病理生理过程

AE-IPF可发生在IPF病程中的任何时期，部分AE-IPF在病情相对稳定期，甚至治疗过程中突然发生［17-18］。而且，AE的发生与患者的年龄、性别、吸烟史、IPF病情(呼吸困难评分，肺功能状态，paO2值等)、支气管肺泡灌洗液(bronchoalceolar lavage fluid，BALF)检查结果以及治疗方法(激素加/不加细胞毒药物)均无明显相关［2，4，16］。Collard 等［2］认为，急性加重可能是IPF原疾病过程中独特的病理生理学表现，即特发性肺损伤。因局部区域反复发作的肺泡损伤导致IPF逐渐进展，在某些患者，当反复发作的肺泡损伤累及范围大、程度重时，则发生急性加重。

4.2 感染因素

虽然IPF的病因尚未阐明，但其发生发展可能与许多病原体感染有关。病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体等感染，尤其是病毒感染(包括流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、疱疹病毒等［9］)，可能在IPF急性加重中起到一定作用。虽然现有文献报道的主流观点均强调AE-IPF是排除了已知感染造成的病情急性加重，但目前临床上采用的常规培养和血清学检查等方法，尚难以排除所有的感染，尤其是潜在病毒感染(如疱疹病毒再激活)引起的急性加重［10］。Collard 等［2］将排除感染的标准规定为经气管内吸取物或BALF培养阴性，仍不能排除病毒和非典型病原体(支原体、衣原体等)感染的可能。IPF患者感染后可能诱发肺内炎症瀑布反应，导致在原有间质性肺病基础上出现急性加重［8］。Song等［19］对461例IPF患者的研究分析显示感染引起的AE-IPF是IPF患者病情恶化需入院治疗的最常见原因。Tang等［10］的研究显示33例IPF患者纤维化肺组织中有32例检出1～4种疱疹病毒DNA，检出率为97%，而25例健康对照组患者肺组织中只有9例检出病毒，检出率为36%，结果提示疱疹病毒感染可能是IPF发生发展过程中重要的触发因子。亦有学者在鼠纤维化实验模型中，用γ疱疹病毒68诱发出类似人IPF的急性加重［20］。近来，有研究通过基因组学方法检测 AEIPF、稳定IPF及急性肺损伤患者BALF及血清中的病毒基因，结果显示43例AE-IPF中有4例检至少1种呼吸道病毒阳性，而稳定IPF患者BALF中无病毒检出，此研究提示病毒感染不是导致AE-IPF的主要原因，但部分AE-IPF的发生可能由潜在呼吸道病毒感染引起［21］。

4.3 某些直接损伤肺组织的因素

如外科肺活检、肺叶切除、纤维支气管镜或支气管肺泡灌洗，以及胃食管反流等，也可能为IPF急性加重的诱因［2-4，7］。有报道［4］称11例AE-IPF患者中有2例是在外科肺活检术后，1例是在支气管肺泡灌洗(BAL)后随即发生。近来，有研究［22］显示因原发性肺癌行外科肺叶切除术的IPF患者术后发生急性加重的死亡率为33.3%～100%。据统计，IPF患者的胃食管反流发生率为87%，胃内容物的误吸可能导致肺泡损伤，且IPF患者使用激素治疗也可能加重胃食管反流，故胃食管反流可能与IPF的慢性进展和急性加重相关［23］。开胸肺活检术可能导致IPF患者病情加重，或使AE-IPF患者的病情进一步恶化。因此，部分学者不推荐对AE-IPF的患者行开胸肺活检术［4］。

4.4 生物学机制

目前 AE-IPF 的发病机制尚不清楚［2，4，7］。据有关文献报道，推测可能与肺泡上皮细胞完整性缺失及损伤;成纤维细胞募集与功能异常;凝血及纤维蛋白溶解系统失常;炎症因子、细胞因子分泌异常;细胞间质金属蛋白酶MMPs和转化生长因子β活性增强以及基因突变等［2，4，7，24-26］机制有关，但具体机制的阐明有待进一步深入研究。

5 临床表现

AE-IPF几乎所有的患者均可表现为急性、亚急性发作的呼吸困难，或慢性呼吸困难急性恶化，此为AE-IPF患者最突出的临床症状。另外，多伴有发热、咳嗽等流感样症状［4，6，8，27］。部分IPF患者以急性加重为首发症状而就诊［17-18］，因其临床表现与急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonitis，AIP)及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)相似，故临床医生需仔细询问病史，必要时病情稳定后通过活检病理组织学鉴别。

6 实验室检查

多数IPF患者在急性加重时可出现白细胞计数、C 反应蛋白、血乳酸脱氢酶升高［4，6］。有文献［28］认为血清的中性白细胞弹性蛋白酶、KL-6、乳酸脱氢酶可作为IPF急性加重的血清标记物，KL-6还可作为AE-IPF疗效和预后的观察指标。有报道称，AE-IPF患者BALF中可见中性粒细胞明显增高，白蛋白水平增加［3］。由于 AE-IPF症状严重，许多患者无法完成肺功能检查，已进行肺功能检查的患者常显示肺总量、肺活量和肺弥散功能降低，动脉血气分析表现为严重的低氧血症，paO2/FiO2(动脉血氧分压/吸入氧浓度)降低，PaCO2正常或升高［2-4，6］。

7 影像学特点

胸部CT，特别是HRCT在IPF及AE-IPF的诊断和预后判断中具有重要作用。AE-IPF表现为在原有UIP病变(两下肺分布的网状影、蜂窝影、牵拉性支气管扩张等)的基础上，新近出现的两侧肺实质弥漫性浸润影，呈磨玻璃样伴/或不伴实变影，部分患者可有少量胸腔积液［4，7］。Akira 等［11］将 AEIPF患者的HRCT表现分为三种类型:周围型、多灶型及弥漫型。

8 诊断标准

截至目前，AE-IPF尚无统一的诊断标准。最初的诊断标准由Kondoh等［6］提出:在近1个月内出现气促加重;低氧血症 paO2/FiO2＜225 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);胸片出现新的肺部浸润病灶;无明显的感染或心脏疾病。随着对AE-IPF认识的不断深入，随后 Akira［11］、日本厚生省［28］、Kim［29］以及Collard［2］分别提出了AE-IPF的诊断标准。不同的诊断标准各有特点。如，Kondoh标准严格限制了低氧血症水平，但由于AE-IPF患者基础病情不同，低氧血症程度不一定达到上述标准;Akira标准以paO2值较基础值降低＞10 mmHg作为诊断标准，更加适用于临床诊断;Kim标准综合了Kondoh及Akira标准，并强调排除感染的标准;Collard诊断标准将排除感染的标准规定为经气管内吸取物或BALF培养阴性，但多数AE-IPF患者难以耐受气管镜、支气管肺泡灌洗、肺活检等检查，故临床上难以实现。2011年最新IPF诊治指南［30］提出AE-IPF的诊断标准:1个月内发生无法解释的呼吸困难加重;低氧血症加重或气体交换功能严重受损;新出现的肺泡浸润影;无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。AE-IPF的诊断标准虽不断更改、完善，但至今仍未达成国际共识。

9 治疗及预后

AE-IPF治疗困难，预后差，目前尚无明确有效的治疗措施，糖皮质激素仍是治疗的首选药物。

9.1 氧疗和机械通气

因为几乎所有IPF患者的急性加重期均有低氧血症，因此AE-IPF的对症支持治疗中氧疗是必要的，可根据患者低氧的程度采取不同的通气方式(鼻导管吸氧、面罩吸氧、无创或有创机械通气)。有学者推荐采用保护性机械通气策略，尽量使气道峰压＜30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)［16］。但大多数患者治疗效果不佳，住院期间的病死率高达 86%［17-18］。

9.2 糖皮质激素

目前多采用大剂量糖皮质激素冲击疗法，即甲基泼尼松龙500～1 000 mg，1次/d冲击治疗，疗程3 d，以后逐渐减量［4］。有学者建议甲基泼尼松龙剂量2 mg/kg，14 d后，再逐渐减量，以减少激素肌病等不良反应的发生［13］。激素对周边分布的病灶治疗效果好，而对多灶或弥漫分布的病灶治疗效果差［11，31］。众多的临床研究显示大部分患者对糖皮质激素治疗反应不佳［2-5，7，31］。

9.3 免疫抑制剂

有文献报道［31］糖皮质激素联合免疫抑制剂环磷酰胺(每 3周500 mg)或环孢素 A［(1.0～2.0)mg/(kg·d)］治疗 AE-IPF可能具有一定疗效。环孢素A作为免疫抑制剂，其阻断信号通路的途径(主要抑制神经钙蛋白)与糖皮质激素的作用途径(活化T细胞核因子转录因子)不同，因此理论上可以用于对糖皮质激素耐药的病例［32］。近来，有研究表明免疫抑制药他克莫司(Tacrolimus)联合甲基泼尼松龙冲击治疗AE-IPF可缓解其症状，防止急性加重的再次发生，并对改善预后起到一定作用［33］。但亦有文献报道激素冲击联合环磷酰胺或环孢素A治疗无明确的治疗效果［32，34］。根据以往研究显示，环孢素A治疗虽然没有降低AE-IPF的病死率，但平均存活时间较未用环孢素A治疗者有所延长［31，33］，其具体疗效有待于进一步研究证实。

2011最新IPF指南［31］强烈不推荐使用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂治疗特发性肺纤维化，但对于大数急多性加重的IPF患者，除少数患者不适用外，建议给予皮质激素治疗。

9.4 抗感染治疗

感染因素可能在某些IPF患者的发生和恶化中起着重要作用，因此，对于AE-IPF患者有必要考虑予以适当的抗生素治疗。

9.5 抗纤维化治疗

Azuma 等［13］报道，应用随机、双盲、安慰剂对照研究观察了吡非尼酮(200～600 mg，3次/d)对IPF的治疗效果。该研究将IPF的急性加重作为一项疗效指标，在9个月的试验过程中，安慰剂组35例患者中有5例(14%)出现急性加重，而吡非尼酮组73例患者无一例出现AE，两组差异有显著性(P=0.003 1)，认为吡非尼酮能够在一定程度上减少IPF患者的急性加重次数。但吡非尼酮是否具有预防或治疗IPF的急性加重，是否能够提高AE-IPF患者生存率，仍需进一步研究。

9.6 抗氧化治疗

IPF的肺泡上皮损伤可能为氧自由基所介导，因此抗氧化治疗对IPF可能有效。Demedts等［35］研究显示N-乙酰半胱氨酸(1.8 g/d)可以明显减慢IPF患者用力肺活量和一氧化碳弥散量的下降速度，但两组病死率未见明显统计学差异，且该研究没有把IPF的AE作为疗效的观察指标，故抗氧化治疗对AE-IPF的作用仍不确定。

9.7 抗凝治疗

Kubo等［24］的研究发现AE-IPF患者体内存在凝血和纤溶代谢紊乱，且随机对照的临床研究结果显示抗凝治疗结合糖皮质激素治疗AE-IPF患者的死亡率(18%)明显低于单用糖皮质激素治疗的死亡率(71%)。日本研究者［36］回顾性分析20例间质性肺病急性加重患者的治疗方案，发现抗凝治疗组的生存率明显高于未使用抗凝治疗组(P=0.039 8)，结果提示抗凝治疗有可能改善间质性肺炎急性加重(包括AE-IPF)患者的生存率。

9.8 其他

Raghu等［23］报道了4例合并存在胃食管反流病的IPF患者，接受质子泵抑制剂治疗2～6年，该4名患者的肺功能可长期保持稳定甚至得以改善，并且未无急性加重事件的发生。亦有研究者提出，IPF的治疗策略需要重新思考，应当采取更积极的态度，如及早肺移植［12］。

［1］ 蔡后荣，李惠萍.实用间质性肺疾病［M］.北京:人民卫生出版社，2010.

［2］ Collard HR，Moore BB，Flaherty KR，et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(7):636-643.

［3］ Churg A，Muller NL，Silva CI，et a1.Acute exacerbation(acute lung iniury of unknown cause)in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias［J］.Am J Surg Pathol，2007，31(2):277-284.

［4］ Kim DS，Park JH，Park BK，et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:frequency and clinical features［J］.Eur Respir J，2006，27(1):143-150.

［5］ Yoshimura K，Nakatani T，Nakamori Y，et a1.Acute exacerbation in idiopathic interstitial pneumonia［J］.Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi，1984，22(11):1012-1020.

［6］ Kondoh Y，Taniguchi H，Kawabata Y，et al.Acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis:analysis of clinical and pathologic findings in three cases［J］.Chest，1993，103(6):1808-1812.

［7］ Noth I，Martinez FJ.Recent advances in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Chest，2007，132(2):637-650.

［8］ Agarwal R，JindalSK.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:A systematic review［J］.Eur J Intern Med，2008，19(4):227-235.

［9］ Marzouk K，Corate L，Saleh S，et al.Epstein-Barrvirus-induced interstitial lung disease［J］.Curr Opin Pulm Med，2005，11(5):456-460.

［10］ Tang YW，Johns on JE，Br owning PJ，et al.Herpesvirus DNA is consistently detected in lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.J Clin Microbiol，2003，41(6):2633-2640.

［11］ Akira M，Hamada H，Sakatani M，et al.CT findings during phase of accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Am J Roentgenol，1997，168(1):79-83.

［12］ Martinez FJ，Safrin S，Weycker D，et al.The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Ann Intern Med，2005，142(12 Pt 1):963-967.

［13］ Azuma A，Nuki wa T，Tsuboi E，et al.Placebocontrolled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171(9):1040-1047.

［14］ FrankelSK，Schwarz MI.Update in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Curr Opin Pulm Med，2009，15(5):463-469.

［15］ Kitaichi M.Pathologic features and classification of interstitial pnueumonia of unknown etiology［J］.Bull Chest Dis Res Inst Kyoto Univ，1990，23(1-2):1-18.

［16］ Hyzy R，Huang S，Myers J，et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Chest，2007，132(5):1652-1658.

［17］ ParambilJG，Myers JL，Ryu JH.Histopathologic features and outcome of patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis undergoing surgical lung biopsy［J］.Chest，2005，128(5):3310-3315.

［18］ Sakamoto K，Taniguchi TT，Kondoh Y，et a1.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis as the initial presentation of the disease［J］.Eur Respir Rev，2009，18(112):129-132.

［19］ Song JW，Hong SB，Lim CM，et a1.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:incidence，risk factors and outcome［J］.Eur Respir J，2011，37(2):356-363.

［20］ McMillan R，Moore BB，Weinberg JB，et al.Exacerbation of established pulmonary fibrosis in a murine model by gammaherpesvirus［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，177(7):771-780.

［21］ Sharon CW，Dong SK，Yasuhiro K，et al.Viral infection in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(12):1698-1702.

［22］ Watanabe A，Kawaharada N，Higami T.Postoperative acute exacerbation of IPF after lung resection for primary lung cancer［J］.Pulm Med，2011，2011:960316.

［23］ Raghu G，Yang ST，Spada C，et aI.Sole treatment of acid gastroesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis:a case series［J］.Chest，2006，129(3):794-800.

［24］ Kubo H，Nakayama K，Yanai M，et al.Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Chest，2005，128(3):1475-1482.

［25］ Selman M，Thannickal VJ，Pardo A，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis:pathogenesis and therapeutic approaches［J］.Drugs，2004，64(4):405-430.

［26］ MehradB，Burdick MD，Zisman DA，et al.Circulating peripheral blood fibrocytes in human fibrotic interstitial lung disease［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，353(1):104-108.

［27］ Yuksel M，Ozyurtkan MO，Bostanci K，et al.Acute exacerbation of interstitial fibrosis after pulmonary resection［J］.Ann Thorac Surg，2006，82(1):336-338.

［28］ 谷口博之.特发性肺纤维症の急性增恶［J］.日胸疾会志，2005，64:1076-1083.

［29］ Kim DS，Collard HR，King TE Jr.Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias［J］.Proc Am Thorac Soc，2006，3(4):285-292.

［30］ Ganesh R，Harold RC，Jim JE，et al.An ofcial ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guide lines for diagnosis and management［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(6):788-824.

［31］ Inase N，Sawada M，Ohtam Y，et a1.Cyclosporin A followed by the treatment of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with corticosteroid［J］.Intern Med，2003，42(7):565-570.

［32］ HommaS，Sakamoto S，Kawabata M，et al.Cyclosporin treatment insteroid-resistant and acutely exacerbated interstitial pneumonia［J］.Intern Med，2005，44(11):1144-1150.

［33］ Nobuyuki H，MakikoA.Tacrolimus and steroid treatment for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Intern Med，2011，50(3):189-195.

［34］ Okamoto T，Ichiyasu H，lchikado K.et a1.Clinical analysis of the acute exacerbation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2006，44(5):359-367.

［35］ Demedts M，Behr J，Buhl R，et a1.High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.N Engl J Med，2005，353(21):2229-2242.

［36］ Watanabe K，Tajima S.Effects of anticoagulant therapy for rapidly progressive interstitial pneumonias［J］.Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2011，49(6):407-412.