美托洛尔缓释片治疗左室射血分数保留的心力衰竭的疗效观察

谢 赟，蒋金法

(1.同济大学医学院，上海 200092;2.同济大学附属同济医院心内科，上海 200065)

流行病学数据显示，在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中，越来越多的患者表现为心脏顺应性减退、充盈或舒张功能受损，此时左室收缩功能尚保持在正常或相对正常的范围，这些患者通常被诊断为左室射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)［1］。当 前，50%以上有症状的心衰患者为HFpEF，发病率及病死率与射血分数下降的心衰相似(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)［1-2］，随着年龄的增长而增多，尤其是70岁以上的老人。目前对HFpEF的病理生理、发病机制及发生发展规律的资料匮乏，也缺少明确有效的治疗［3-4］。HFpEF发病的基础原因及常见病因包括老龄、肥胖、高血压病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、房颤、冠心病、糖尿病等［5］。β-受体阻滞剂能阻断神经内分泌激活，改善左室重塑，减少心律失常［6］，它在HFpEF中的作用已经在一些小规模的试验中得到验证。本研究旨在观察应用美托洛尔缓释片对HFpEF患者心功能改善的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

上海市普陀区人民医院心血管内科收治的HFpEF患者133例，随机分为美托洛尔缓释片治疗组和对照组。治疗组69例，男27例，女42例，年龄54～85岁，平均(74.9±5.1)岁。心功能按照美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)的分级标准，Ⅱ级19例，Ⅲ级39例，Ⅳ级11例。其中冠心病20例，房颤12例，高血压病24例，糖尿病13例。对照组64例，男26例，女38例，年龄53～89岁，平均(74.6±5.0)岁，心功能 NYHA分级Ⅱ级18例，Ⅲ级36例，Ⅳ级10例。其中冠心病17例，房颤11例，高血压病27例，糖尿病9例。HFpEF诊断标准参照2007年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)心力衰竭和超声协会指出的诊断途径［7］，所有患者氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP)＞1 500 pg/ml。排除窦性心动过缓、窦房传导阻滞或停搏、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、支气管哮喘、低血压、心包、肺部及甲状腺疾病以及其他应用β-受体阻滞剂禁忌证的患者。

1.2 研究方法

分组前所有患者经常规抗心衰药物治疗2周以上(利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管扩张剂的任意联合用药，强心甙也可以使用)。治疗组接受美托洛尔缓释片及常规抗心衰药物治疗，对照组接受除β-受体阻滞剂以外的常规抗心衰药物治疗。根据患者的耐受情况，每2周调整剂量一次，逐渐加量至最大耐受剂量或目标剂量。倍他乐克缓释片，初始剂量为23.75 mg，1次/d，2周后剂量加倍，直至最大耐受量，或190 mg，1次/d。如患者开始用药或药物剂量递增时出现气急、水肿加重、严重心动过缓(心率≤55次/min)、低血压，则停药或撤回上一次剂量，并对症处理，病情稳定后再加用，如仍不能耐受，则为最大耐受剂量。

1.3 观察指标

记录治疗前及治疗后1、3、6及12个月血压、心率、NT-pro-BNP、血糖、血脂、临床症状和心脏超声检查结果。分别测量左室早期充盈指标E峰速率、晚期充盈 A峰速率、E/A、左房内径(left atrial diameter，LAD)、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)和左室射血分数(ejection fraction，EF)。观察两组患者的心力衰竭再入院率并观察口服美托洛尔缓释片的不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS19.0统计分析软件进行数据统计分析，计量资料采用±s表示，治疗前后对照采用配对t检验，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后血压、心率、左室收缩功能及NT-pro-BNP变化

两组治疗前 NT-pro-BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、收缩压、舒张压各指标差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗1年后两组各指标均有所改善，治疗组 LVEF、LVEDD、收缩压、舒张压优于对照组(P＜0.05)，NT-pro-BNP、心率明显改善(P＜0.01)，见表1。

表1 治疗前后心功能、血压及心率变化Tab.1 Change of the heart function，blood pressure and heart rate after treatment (±s)

表1 治疗前后心功能、血压及心率变化Tab.1 Change of the heart function，blood pressure and heart rate after treatment (±s)

与治疗前相比，(1)P＜0.05，(2)P＜0.01;与对照组相比，(3)P＜0.05，(4)P＜0.01

组别 NTproBNP/(pg·ml－1)LVEF/%LVEDD/mm LVESD/mm收缩压/mmHg舒张压/mmHg心率/(次·min－1)对照组治疗前 2 520±1 738 53±4 49±3 35±4 150±15 87±8 86±13治疗后 2 406±1 684 56±4(1) 48±4 34±4 130±10(1) 77±6(1) 81±11(1)治疗组治疗前 2 941±1 425 53±4 49±4 36±4 149±15 86±9 87±11治疗后 1 408±1 090(2)(4) 59±5(1)(3) 46±4(1)(3) 33±4(1) 122±11(1)(3) 70±8(1)(3) 66±11(2)(4)

2.2 治疗前后左室舒张功能变化

治疗前两组左室舒张功能指标差异统计学意义(P＞0.05)。美托洛尔缓释片干预组治疗后左室等容舒张时间(left ventricular relaxation time，IVRT)、左室早期充盈减慢指标E峰、A峰、E/A，以及LAD等左室舒张功能指标优于治疗前(P＜0.01)及对照组(P＜0.05)，见表2。

表2 治疗前后心超左室舒张功能变化Tab.2 Changes of the diastolic function after treatment (±s)

表2 治疗前后心超左室舒张功能变化Tab.2 Changes of the diastolic function after treatment (±s)

与治疗前相比，(1)P＜0.05，(2)P＜0.01;与对照组相比，(3)P＜0.05，(4)P＜0.01

组别 E/(cm·s－1) A/(cm·s－1)E/A IVRT/ms LAD/mm对照组治疗前 47.0±10.2 77.0±11.2 0.61±0.20 110.8±15.3 48.0±4.4治疗后1 个月 47.6±11.2 75.5±10.6 0.66±0.19 107.3±12.5 47.5±4.6治疗后3 个月 49.2±11.2 74.3±9.4 0.69±0.18 103.5±13.5 47.6±4.4治疗后6 个月 49.5±11.4 72.5±8.9(1) 0.74±0.18(1) 100.4±13.1(1) 46.6±5.0治疗后12 个月 51.3±10.8(1) 68.5±8.7(1) 0.77±0.16(1) 99.4±13.6(1) 46.0±5.4治疗组治疗前 47.3±12.4 79.7±7.4 0.62±0.10 112.2±13.4 49.0±3.8治疗后1 个月 52.2±10.7 74.5±9.2 0.63±0.11 107.7±14.5 46.6±3.3治疗后3 个月 55.1±9.8(1)(3) 69.3±10.4(1)(4) 0.76±0.19(1)(3) 100.5±14.4(1) 45.7±3.8(1)(3)治疗后6 个月 57.4±10.8(2)(4) 60.1±8.8(2)(4) 0.82±0.20(2)(4) 95.7±15.1(3) 44.9±3.2(1)(3)治疗后12 个月 61.2±11.4(2)(4) 56.2±8.9(2)(4) 1.09±0.20(2)(4) 91.7±15.2(2)(4) 42.7±4.5(2)(4)

2.3 不同剂量美托洛尔缓释片治疗效果比较

69例治疗组中有40例患者美托洛尔缓释片治疗剂量平均为(47.5±10)mg/d，1年随访期间，因心力衰竭加重住院4人次，出现1例与美托洛尔治疗相关的心动过缓、无低血压等副反应。29例患者最终美托洛尔治疗剂量为(95±20)mg/d，心动过缓1例，因心力衰竭加重住院1人次，无低血压发生。与小剂量治疗组相比，大剂量美托洛尔治疗能明显降低心率(P＜0.01)，NT-pro-BNP进一步降低(P＜0.01)。两者对LVEDD、LVEF、血压的作用差异无显著性，见表3。

表3 两剂量组治疗结果比较Tab.3 Comparison of results between different dosage groups (±s)

表3 两剂量组治疗结果比较Tab.3 Comparison of results between different dosage groups (±s)

与治疗前相比，(1)P＜0.05，(2)P＜0.01;与对照组同期相比，(3)P＜0.05，(4)P＜0.01

组 别 心率/(次·min－1)收缩压/mmHg舒张压/mmHg LVEDD/mm LVEF/%NT-pro-BNP/(pg·ml－1)小剂量治疗组治疗前 82±9 148±12 84±8 50±5 54±4 2 998±1 064治疗后 77±7(1) 140±11(1) 74±6(2) 48±5 57±5(2) 1 806±1 032(1)大剂量治疗组治疗前 85±9 150±12 82±8 49±5 53±4 3 049±1 165治疗后 69±5(2)(4) 138±11(1) 72±6(2) 46±5(1) 57±5(2) 1 252±984(2)(4)

3 讨 论

目前，大部分医师对HFpEF的认知远不及对HFrEF的认知深入。在HFpEF的发病机制乃至诊疗过程中仍存在诸多悬而未决的问题。HFpEF患者LVEF虽然正常，但其收缩功能并非完全正常。Wang等［8］利用超声心电图和心导管技术研究表明，约1/3的HFpEF患者同时存在左心室收缩功能不全。

治疗HFpEF的大型随机对照临床试验不多，结果大多是中性的，一些新的临床试验研究正在进行中。目前HFpEF治疗要点如下。(1)积极控制血压;(2)控制房颤心率和心律:心动过速时舒张期充盈时间缩短，心搏量降低，房颤转复并维持窦性心律，可能有益;(3)应用利尿剂:可缓解肺淤血和外周水肿，但不宜过度，以免前负荷过度降低而致低血压;(4)血运重建治疗:由于心肌缺血可以损害心室的舒张功能，冠心病患者如有症状或可证实的心肌缺血，应考虑冠脉血运重建;(5)逆转左心室肥厚，改善舒张功能:可用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂等，维拉帕米有益于肥厚型心肌病;(6)地高辛不能增加心肌的松驰性，不推荐应用于HFpEF;(7)如同时有HFrEF，则以治疗后者为主。

美托洛尔缓释片为选择性β1受体阻滞剂，可抑制交感神经过度兴奋，减少β受体下调，抑制交感神经对血管收缩的作用，防止儿茶酚胺引起的心肌损伤和坏死，减慢心率，使舒张期延长，改善左室充盈，增加舒张末期容量，改善心肌缺血和顺应性，降低心肌张力和心肌耗氧量，促进左室肥厚消退，抑制左室进行性扩张，改善舒张功能。琥珀酸美托洛尔缓释片具有持续20 h的药物恒速释放系统，因此，每日1次给药即可维持24 h稳定血药浓度和理想β1阻滞作用，与美托洛尔平片及其他β受体阻滞剂在药代动力学方面有着显著不同，其吸收过程更加稳定持久，血药浓度更加均衡一致，β1阻滞效应强度和选择性更加理想。

超声检查舒张功能不全的常用指标有IVRT、E/A等，以此进行心室充盈情况的间接判定。BNP主要是在心室产生，由心室的心肌细胞在心室充盈压升高和心肌纤维受牵张时分泌，BNP在血液中的浓度反映心室长期过度的容量和压力负荷的后果，而且BNP浓度能反映心室充盈压、左室壁张力［9］。无活性的NT-pro-BNP半衰期较长，临床上常检测NT-pro-BNP水平用以评估心衰程度。本研究发现美托洛尔缓释片在HFpEF的治疗过程中，3个月就对左室舒张功能有改善作用，LVEDD、LVESD、LAD、IVRT、NT-pro-BNP均有所下降，而 LVEF升高。大剂量的美托洛尔缓释片较低剂量的作用更明显。由于β-受体阻滞剂的作用可能是双相的，即长期的改善和起始治疗时可能出现的恶化，β-受体阻滞剂治疗应在谨慎的控制下起始，起始剂量应小，增量要慢并逐渐加到靶剂量。

由于本研究样本不够大，美托洛尔缓释片是否能减少收缩功能保留的心衰患者的心血管事件的发生还需进一步的大样本研究。

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