非那雄胺联合小剂量骨化三醇治疗前列腺增生的疗效及安全性评价

周福荣，孙建鹰，王 华，梁国君

(1.成都市第六人民医院泌尿外科，四川 成都 610051;2.成都军区总医院，四川 成都 610083)

非那雄胺作为一种5α还原酶抑制剂，近年来被广泛用于前列腺增生患者的治疗。非那雄胺能够抑制睾酮转变为双氢睾酮，从而降低血双氢睾酮水平［1，2］。近年来许多学者发现活性维生素D3可以抑制前列腺增生的进展，同时也能改善因前列腺增生所引起的下尿路症状。有报道非那雄胺类药物有引起高钙血症的潜在可能［3］，而联合活性维生素D3类药物是否会进一步加重此类风险。2010年2月至2011年10月，成都市第六人民医院泌尿外科和成都军区总医院采用临床观察的方法，研究非那雄胺联合小剂量骨化三醇用于治疗前列腺增生患者的血生化情况，了解此类组合用药的安全性，并对治疗效果进行初步评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料 100例老年男性患者均符合前列腺增生诊断标准(前列腺体积＞30 ml、尿流率＜10毫升/秒、膀胱残余尿量＞50毫升、国际前列腺症状评分＞7分等)，排除肾脏疾病、肝脏疾病、甲状旁腺疾病、Cushing病、服用过影响骨密度药物(包括苯妥英钠、环孢菌素)及吸烟＞20支/天、饮酒＞50 g/d、近2年有骨折病史者。所有患者按随机数字表法分为试验组和对照组各50例。两组患者年龄、体质量指数等基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 治疗方法 试验组口服非那雄胺(商品名:保列治，每次5 mg、每天1次)联合骨化三醇(商品名:罗盖全，每次0.25 μg，隔天1次)，对照组服用非那雄胺(每次5 mg、每天1次)联合安慰剂。所有患者每两周随访1次，了解患者用药情况，随访6个月。

1.3 指标检测 为避免各个指标的周期性波动，所有患者均在早上8:00～9:00空腹采血。血睾酮、双氢睾酮、骨骼特异性碱性磷酸酶以及2，5-OH维生素D3均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自R＆D公司，酶标仪采用Biotec酶标仪。血钙水平采用本院全自动生化检测仪(Hitachi 7170)检测。最后一次随访时采用双能X射线吸收测定法(DEXA)检测骨密度相关指标;检测仪器为美国LUNAR公司的EXPERT－XL双能X射线骨密度仪，测定股骨颈、股骨大转子、腰椎侧位L3或L4等3处部位，测定指标为BMD值，分析指标为BMD值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，两组均数比较用两个独立样本的t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各生化指标及激素水平比较 两组血钙、雄激素比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，试验组骨骼特异性碱性磷酸酶有一定程度改善，但与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者各生化指标及激素水平比较

2.2 两组患者骨密度指标比较 试验组骨密度有一定程度改善，但与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组患者各部位骨密度比较 (g/cm2)

3 讨论

前列腺增生机制复杂，目前发现其同雄激素有密切关系。研究显示，在5α还原酶作用下睾酮还原为双氢睾酮，后者作用于前列腺细胞受体，是促进前列腺增生的主要因素［3］。因此抑制或抵抗雄激素策略生成为治疗前列腺增生的主要方法。非那雄胺是目前临床使用较多的5α还原酶抑制剂，其可使前列腺组织中双氢睾酮浓度降低，抑制前列腺增生。此类药物虽然有一定的治疗效果，但也存在着多种不良反应:诸如血双氢睾酮的水平下降会抑制成骨细胞功能，导致骨质疏松的可能［4，5］。活性维生素D3具有促进消化道钙吸收，预防骨质疏松的作用。近年来学者发现活性维生素D3还具有抑制前列增生，改善因前列腺增生所引起的下尿路症状［6，7］。由于维生素D3对前列腺上皮细胞的生物学效应呈剂量依赖性，有报道维生素D可能带来高钙血症等副作用［8］，因此本研究中选择最低剂量隔天给药的方案，目的在于观察非那雄胺联合骨化三醇对前列腺增生患者血清生化指标的影响。

活性维生素D3具有促进消化道钙吸收，预防骨质疏松的作用。近年来学者发现活性维生素D3还具有抑制前列增生，改善因前列腺增生所引起的下尿路症状［7，8］。由于前列腺增生导致尿道受到压迫从而导致尿液外流减少，排尿困难。早期膀胱壁通过肥厚及增加肌肉的收缩活性来代偿尿道的梗阻，而后期由于肥厚的膀胱壁失代偿导致排泄功能不全。最后因代偿失调而产生频繁的无意识活动，产生排泄压力及排空膀胱的能力退化。维生素D3可使膀胱的无意识活动减少，但是不影响所有逼尿肌的收缩功能。其主要机制包括:①阻断前列腺增生的途径。活性维生素D3明显减少碱性成纤维细胞生长因子受体和胰岛素样生长因子受体自身磷酸化减少，生长因子与其相应的受体结合阻止膀胱平滑肌细胞进入G1期;②调节平滑肌基因表达下调平滑肌肌丝对钙离子的敏感性从而增加膀胱的收缩效率。活性维生素D3能减少RhoA的激活，破坏其膜的移位以及与GTP的结合，从而推迟胆碱能引起的收缩能力;③活性维生素D3抑制抑制前列腺炎症。通过抑制白细胞介素-8(IL-8)产生，同时伴有环氧化酶2(COX2)表达和前列腺素E2(PGE2)的减少，核因子KB(NF-kB)阻止的核转位，通过RhoA/ROCK通路抑制IL-8促BPH细胞的生长作用。

本研究中，两组基线水平相当，同时我们在患者选择方面排除了可能影响骨密度的因素，比如年龄、体质量、肝肾功能等。通过数据分析发现，非那雄胺联合小剂量骨化三醇对患者的血清钙浓度没有产生明显的影响，尽管试验组患者骨密度的水平较对照组差异无统计学意义，但仍体现出改善的趋势。

活性维生素D3新治疗作用的发现为前列腺增生的治疗带来了一个新选择。其作用机制主要包括调控IL-8和RhoA/ROCK通路两个方面［9～11］，通过抑制相关信号通路抑制前列腺细胞增生和肥厚。最近国外学者新发现一类维生素D受体激动剂可以不引起高钙血症，但是其离临床应用还有很长一段路要走。如何选择应用现有药物进行前列腺增生患者的骨质疏松干预是临床需要解决的实际问题。我们的研究为此提供了一定的答案。当然，本次研究的时间跨度有限，更长时间的用药安全及效果评估有待进一步的研究和观察。

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