卡泊芬净与米卡芬净治疗重症侵袭性真菌感染的临床疗效与药物利用评价

舒永全，李 颖

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院药剂科，四川 成都 610072;2.四川大学化学学院，四川 成都 610064)

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)发病率逐年上升。由于 IFI临床表现无特异性，早期诊断困难，易导致延误治疗。同时抗真菌治疗费用高，疗程长，不恰当的经验性抗真菌治疗不可避免造成医疗资源浪费［1］。棘白菌素类是一类新型的抗真菌药，此类药物主要抑制真菌细胞壁，主要成分由1，3－β－D－葡聚糖合成，从而破坏真菌细胞壁的合成，影响细胞形态和渗透压，导致细胞溶解死亡［2］。1，3－β－D－葡聚糖不存在于人类及哺乳动物体内，因此此类抗真菌药物对宿主细胞无影响，不良反应较少。本研究随机抽取四川省人民医院2009年1月至2011年12月分别经卡泊芬净和米卡芬净治疗的IFI病例各40例，分析评价卡泊芬净和米卡芬净治疗IFI的疗效、不良反应及药物利用情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选病例均来自我院急诊ICU、外科ICU、呼吸科和血液科病房。卡泊芬净治疗组(卡泊芬净组)男27例，女13例，年龄2 1～63岁，治疗持续时间为4～59天。米卡芬净治疗组(米卡芬净组)男31例，女9例，年龄2 4～61岁，治疗持续时间为5～78天。两组患者在年龄、性别、疾病种类、移植类型(卡泊芬净组有造血干细胞移植患者4名，肾移植1名;米卡芬净组有造血干细胞移植患者3例，肾移植2例)和用药时间方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 注射用卡泊芬净(默沙东，美国)首日负荷剂量为70 mg，之后以50 mg/d维持治疗，有7例中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh评分7～9分)的患者首次之后剂量调整为35 mg，单剂量静脉滴注时间＞1 h。注射用米卡芬净(安斯泰来，中国)维持和初始剂量均为100 mg，1次/天。

1.3 疗效评价［3］按卫生部颁发的抗感染药物临床研究指导原则进行评价。痊愈:症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常;显效:病情明显好转，但以上4项中1项未恢复正常;进步:用药后病情有好转，但不够明显;无效:用药后72 h病情无明显好转或加重。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

1.4 计算药物利用指数(DUI) 按WHO发布的标准［4］，卡泊芬净的成人限定日剂量(DDD)为50 mg，米卡芬净的DDD为100 mg。药物的用药频率(DDDs)=总用药量/药物的DDD值，进而计算DUI和日用药金额(DDC)，DUI=DDDs/用药总天数，DDDC=用药总金额/DDDs，根据数据分析评价药物利用情况。DUI＞1为用药不合理，DUI≤1为用药合理。

1.5 统计学方法 应用PEMES 3.0统计软件进行统计，计数资料采用卡方检验、连续校正卡方检验或确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组临床总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.05，P＞0.05)，见表1。

表1 两组治疗结果比较 ［n(%)］

2.2 不同治疗时机的疗效比较 卡泊芬净组中首选卡泊芬净治疗的18例(4 5.0%)，米卡芬净组中首选米卡芬净治疗的1 6例(40.0%)。两组首选治疗有效率均远高于先以三唑类(如氟康唑、伊曲康唑)、多烯类(如两性霉素B及其脂质体)治疗无效或不能耐受而进行的挽救治疗有效率，见表2。

表2 两组在不同治疗时机的疗效对比 ［%(n)］

2.3 不良反应比较 卡泊芬净组出现恶心、腹泻、呕吐等胃肠反应6例，高总胆红素血症2例和皮疹1例，不良反应发生率为22.5%。米卡芬净组出现恶心、呕吐的胃肠道反应2例，4例肝功能正常的患者出现转氨酶升高，不良反应发生率为15.0%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2= 0.7385，P=0.3902)。

2.4 药物利用比较 两种药物DUI基本合理，见表3。

表3 两组药物利用比较

3 讨论

本研究80例IFI病例中，仅有1例无基础疾病，合并1种基础疾病的病例为32例，占40%，合并2种及以上基础疾病的病例为47例，占58.8%。由于真菌感染缺乏特异性的临床表现及获得微生物资料困难，由此导致治疗延迟是治疗失败的主要原因之一。而重症患者常合并多器官功能障碍综合征，病情更加严重、复杂，治疗难度大，病死率高［5］。

目前治疗IFI的药物主要有三唑类(如氟康唑、伊曲康唑等)、多烯类(如两性霉素B)和棘白菌素类。三唑类是目前临床较为常用的抗真菌药物，但由于应用广泛，耐药率较高。多烯类两性霉素B及脂质体虽然高效，可其不良反应也很严重，导致多数患者不能耐受。尤其是近年来，非白念珠菌引起真菌感染增多，抗真菌药物的耐药性也逐渐增加［6，7］。另外，多烯类和三唑类均可导致不同程度的肝肾功能损害，也限制了其广泛应用。

卡泊芬净和米卡芬净都属于棘白菌素类药物，对曲霉菌属和念珠菌属具有广谱活性，由于与其他抗真菌药物无交叉耐药，使其具有耐受性好和药物相互作用少等特点。对卡泊芬净和米卡芬净在我院危重患者中的应用结果表明，在两组患者基本资料无统计学差异的前提下，这两种棘白菌素类药物在危重患者中疗效相当，不良反应发生率卡泊芬净组虽比米卡芬净组稍高，但在统计学上没有差异，这和国外临床试验文献报道［8］有一定差异。

在对两组进行不同治疗时间的疗效对比时发现，两组中首选治疗的有效率(卡泊芬净:77.8%，米卡芬净:81.2%)均高于挽救治疗的有效率(卡泊芬净:40.9%，米卡芬净:37.5%)，这可能和患者基础疾病的迁延发展以及错过了最佳的抗真菌治疗时机有关。但由于本次用于统计分析的样本数量较少，统计结果的总体代表性会受到限制，其差异的确认还有待大样本观察统计的支持。

通过对两组DDDs、DUI和DDC分析，说明我院临床对卡泊芬净和米卡芬净的使用基本合理，同时也发现二者在疗效和不良反应相当的情况下，米卡芬净在经济学方面具有一定优势。值得临床注意的是卡泊芬净的首次负荷剂量为70 mg，这在其说明书上有明确的要求，临床医师应严格遵循适应证和剂量使用。

［1］毛建川，刘跃建.侵袭性肺部真菌感染的早期诊断［J］.实用医院临床杂志，2012，9(1):136-138.

［2］Denning DW.Echinocandin antifungal drugs［J］.Lancet，2003，362 (9390):1142-1151.

［3］沈杨，韩明哲，黄晓军，等.米卡芬净治疗血液系统恶性疾病合并侵袭性真菌感染疗效和安全性分析［J］.中国实用内科杂志，2008，9(28):801-802.

［4］WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology.Anatomical therapeutic chemical(ATC)Classification and defined daily doses(DDD)［OL］.(Actualization:2010)Available from:http:// www.whocc.no/atcddd/.Oslo:WHO.Accessed May 6，2012.

［5］Mecormack PL，Perry CM.Caspofungin:a review of its use inthe treatment of fungal infections［J］.Drugs，2005，65(14):2049-2068.

［6］Maertens J，Raad I，Petrikkos G，et al.Efficacy and safety of caspofunjin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy［J］.Clin Infect Dis，2004，39(10):1563-1571.

［7］徐英春，王澍，陈民钧.辉瑞公司全球多中心酵母菌敏感性监测结果［J］.中国抗感染杂志，2003，3:187-190.

［8］Pappas PG，Rotstein CMF，Betts RF，et al.Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms ofinvasive candidiasis［J］.Clin Infect Dis，2007，45(7):883-893.