多西他赛联合吡柔比星与顺铂2种方案治疗晚期乳腺癌的临床疗效观察

刘驯炎，谢林浩，李蔚冰(广东省汕头市中心医院肿瘤内科，广东汕头 515031)

乳腺癌是当今女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，严重威胁着女性健康，化疗耐药是乳腺癌治疗失败的主要原因。随着含蒽环类药联合化疗在乳腺癌治疗中的广泛应用，对蒽环类药治疗无效的转移性乳腺癌患者如何选择有效的解救治疗方案是临床面临的一个新的研究课题［1］。我科于2007年10月—2011年8月采用多西他赛联合吡柔比星与顺铂2种方案治疗晚期及根治术或改良根治术后复发转移性乳腺癌患者69例，取得较好的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

69例晚期及根治术或改良根治术后复发转移性乳腺癌患者均经病理组织学确诊，其中浸润性导管癌61例，浸润性小叶癌8例，经伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。全部病例均为女性，年龄30～68岁，中位年龄53岁;初治12例，复治57例;复治者既往曾用环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(CMF)和环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶(CAF)方案化疗，其中未用过蒽环类者24例，使用蒽环类治疗失败者33例;个别曾用含紫杉醇方案化疗;部分曾行术后辅助放疗。复治者在治疗前4周内未接受过化疗;化疗前评估血常规、肝肾功能、心电图和胸部X线检查未发现化疗禁忌证，生活质量卡氏评分(KPS评分)为60～90分，预计生存期≥3个月。全部病例分为多西他赛联合吡柔比星(TT)方案和多西他赛联合顺铂(TP)方案组，2组病例临床资料比较差异无统计学意义，P＞0.05，具有可比性;均有可测量和评价病灶作为客观评价指标。

1.2 方法

初治和既往未用过蒽环类复治者采用TT方案，既往用过蒽环类治疗失败复治者采用TP方案。TT方案组:吡柔比星40 ～50 mg·m-2，静脉注射，d1;多西他赛75 mg·m-2，静脉滴注1 h，d2。TP 方案组:多西他赛75 mg·m-2，静脉滴注 1 h，d1;顺铂75 ～80 mg·m-2(分 2 ～3 d)，静脉滴注，d2～3或 d4。2 组使用多西他赛前30 min分别静脉注射地塞米松10 mg和西咪替丁300 mg，并于10 h后开始口服地塞米松8 mg，每日2次，连服3 d;化疗前30 min静脉滴注托烷司琼5～6 mg。以上每3～4周为1个周期，至少完成2个周期，并评价疗效。每个周期化疗前后均常规行查体以及心电图、肝肾功能和血常规检查，化疗后每周查血常规1次。

1.3 观察指标

近期疗效评价按世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效判定标准评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)，以CR和PR统计有效率(RR);中位肿瘤无进展生存时间(PFS)为从分组化疗开始到肿瘤进展或死亡之间的时间;不良反应按WHO抗肿瘤药急性与亚急性毒性反应分度标准判定，分为0～Ⅳ度。采用KPS评分评价生活质量，将治疗前后KPS情况进行比较。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析;组间计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

69例患者共接受190个周期的化疗，平均2.75个周期，每例至少完成2个周期，均可评价疗效。2组总RR为50.7%(35/69);2组近期疗效比较:TT方案组RR为52.8%(19/36)，CR为13.9%(5/36);TP方案组RR为48.5%(16/33)，CR为6.1%(2/33)，2组比较差异无统计学意义，P＞0.05，见表1。2组中位肿瘤PFS比较:TT方案组比TP方案组中位肿瘤PFS无显著延长(分别为7个月、6.9个月，P＞0.05)。KPS评分变化情况比较:TT方案组和TP方案组治疗后KPS评分分别比治疗前略有增加，但2组治疗前后KPS差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后2组间KPS差异也无统计学意义(P＞0.05)。

表1 TT组与TP组近期疗效比较［例(%)］Tab 1 Short-term efficacy in TT group and TP group［cases(%)］

2.2 不良反应

69例患者经190个周期的化疗，2组主要不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻和脱发。2组主要的不良反应比较:Ⅰ～Ⅳ度和Ⅲ+Ⅳ度白细胞计数减少、血红蛋白减少和血小板计数减少，2组比较差异均无统计学意义，P＞0.05;仅有Ⅰ度ALT和肌酐(Cr)升高，2组比较差异均无统计学意义，P＞0.05;TT方案组患者发生脱发的例数多于TP方案组患者，2组比较差异有统计学意义，P＜0.05;而其他主要的Ⅰ～Ⅳ度毒性反应和Ⅲ+Ⅳ度毒性反应2组比较差异均无统计学意义，P＞0.05，见表2。另外，个别病例出现面部轻度潮红，未出现明显过敏反应和液体潴留综合征，无明显心脏和肝肾功能异常，无治疗相关性死亡。

表2 TT组与TP组不良反应比较(例)Tab 2 Toxicity in TT group vs.TP group(cases)

3 讨论

多西他赛是新一代人工半合成的抗肿瘤药，1996年在我国进行了相关临床研究，其作用机制系通过作用于微管或微管蛋白系统，促进微管双聚体装配成微管，并且防止去多聚化过程，从而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖［2］。吡柔比星是由日本学者半合成的新型蒽环类抗肿瘤药，当其进入细胞核后迅速嵌入DNA核酸碱基对间，干扰转录过程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及拓扑异构酶Ⅱ活性，干扰DNA合成。研究表明，吡柔比星对乳腺癌细胞有良好的生长抑制和诱导凋亡作用，同等剂量的吡柔比星作用效果优于阿霉素和表阿霉素，该药抑制肿瘤效果良好，起效时间迅速［3］。多西他赛和吡柔比星是乳腺癌治疗的最为有效的药物，广泛应用于乳腺癌的化疗方案中［4］。本研究用TT方案治疗初治和既往未用过蒽环类复治的36例晚期乳腺癌患者，RR 为 52.8%(19/36)，与龚乐明［4］报道的初治 RR 为58.62%(34/58)和复治RR为59.10%(26/44)相近;但较李青国等［3］和黄恒等［5］报道的新辅助化疗 RR为79.2%(38/48)和RR为79%(19/24)低，说明TT方案对初治和既往未用过蒽环类复治的晚期乳腺癌患者疗效较好，且用于初治局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗的疗效优于晚期乳腺癌患者姑息性化疗。

蒽环类药初治乳腺癌疗效较好，但一旦复发，治疗难度大、生存率低［6］。多西他赛对蒽环类药治疗失败复发转移性乳腺癌的单药有效率为30%［7］，但王子平等［2］报道的用多西他赛单药治疗化疗后进展的乳腺癌患者有效率为43.9%。由于多西紫杉醇与顺铂分别有不同于蒽环类药的独特作用机制，两药联合又有协同作用，因此，国外部分学者将两药进行联合，用于蒽环类药失败的转移性乳腺癌的治疗，取得了令人满意的效果［8］。本研究用TP方案治疗既往用过蒽环类治疗失败复治的33例晚期乳腺癌患者，RR为48.5%(16/33)，较李凯等［6］报道的实验组 42.42%(42/99)和对照组 37.62%(38/101)高，较文献［1，7，8］报道的RR为54.9% ～57.1%低，虽然TT方案组RR和CR较TP方案组高，但2组RR和CR比较差异无统计学意义，P＞0.05。TP方案可考虑作为既往用过蒽环类治疗失败的复治者和有心脏疾患不宜使用蒽环类治疗的初治者的化疗方案。

2组方案主要的不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻和脱发，但程度较轻;TP方案组主要的不良反应与李凯等［6］报道的国产多西他赛联合顺铂治疗复发乳癌多中心Ⅱ期临床试验的结果比较，血红蛋白减少和脱发的发生率较高，而其他不良反应相似。TT和TP方案组Ⅲ+Ⅳ度毒性反应均明显低于Ⅰ+Ⅱ度毒性反应;在已发生的Ⅲ+Ⅳ度毒性反应中，TT方案组Ⅲ+Ⅳ度的白细胞计数减少、血小板计数减少、恶心、呕吐、腹泻和脱发比TP方案组差异无统计学意义，P＞0.05。TT方案组脱发总发生率为100%(36/36)，高于TP方案组的总发生率54.5%(18/33)，P ＜0.05，与黄恒等［5］报道的 100%(24/24)相同;而其他各种主要的不良反应2组差异均无统计学意义，P均＞0.05。吡柔比星较阿霉素脱发较轻，但吡柔比星联合多西他赛(TT方案)脱发的不良反应增加;TT方案组全部病例均出现Ⅰ～Ⅲ度脱发，而Ⅲ度脱发仅2例。本研究方案采取控制和调整吡柔比星给药速度和给药剂量(40～50 mg·m-2)，注意观察心脏情况;顺铂分次给药和适当水化，以及于用多西他赛前后给地塞米松和化疗前使用5-羟色胺3受体阻断剂预防呕吐等综合治疗措施，2组方案出现的骨髓抑制、恶心、呕吐和腹泻及Ⅲ+Ⅳ度毒性反应发生率均较低，无出现明显心脏和肝肾功能异常，无明显过敏反应和液体潴留综合征。

综上所述，TT和TP方案治疗晚期乳腺癌患者疗效相近，RR较高，不良反应可以耐受，值得临床进一步观察。

［1］ 何艳玲，申东兰.泰索帝联合顺铂治疗蒽环类药物耐药的晚期乳腺癌的临床研究［J］.现代肿瘤医学，2007，15(2):204.

［2］ 王子平，孙 燕，张湘茹，等.多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床研究［J］.中华肿瘤杂志，2006，28(6):468.

［3］ 李青国，周士福，胡会华.多西他赛联合吡柔比星在乳腺癌新辅助化疗中的应用［J］.中国肿瘤临床与康复，2007，14(1):33.

［4］ 龚乐明.多西他赛联合吡柔比星治疗晚期乳腺癌的临床观察［J］.中国现代医药杂志，2010，12(1):72.

［5］ 黄 恒，揭 超，崔 杉，等.多西他赛加吡柔比星用于中晚期乳腺癌新辅助化疗的临床研究［J］.实用医学杂志，2009，25(8):1315.

［6］ 李 凯，李丽庆，刘基巍，等.国产多西他赛联合顺铂治疗复发乳癌多中心Ⅱ期临床试验［J］.中国新药杂志，2006，15(3):216.

［7］ 刘小红，杨 灵，付 浩，等.多西他赛联合顺铂治疗转移性乳腺癌疗效分析［J］.赣南医学院学报，2009，29(1):96.

［8］ 徐兵河，赵龙妹，王佳玉，等.泰索帝联合顺铂治疗31例蒽环类耐药性晚期乳腺癌疗效分析［J］.中华肿瘤杂志，2006，28(6):471.