医疗机构中药制剂向中药新药转化的探讨

陈佩毅 吴生齐 唐年忠 周卫军 孙冬梅

1.广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510080；2.广东省中医研究所，广东广州 510095

医疗机构中药制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定的中药处方制剂。长期以来，医疗机构中药制剂在满足临床需求、促进中医药事业发展方面发挥了重要作用，但是，也存在发展不平衡、与中医临床需求结合不够、优势和特色体现不突出等问题。随着新修订的《药品注册管理办法》（局令28号）的颁布实施，国家食品药品监管局通过整合药品注册管理资源，深化药品注册审评机制改革，严格药品注册审批程序，建立高效运转、科学合理的药品注册管理体制，使我国药品注册工作体系逐渐完善，日趋科学严谨，自2007年10月1日新修订的《药品注册管理办法》实施以来，我国药品注册申报数量大幅减少、申报质量不断提高、申报机构更加趋于理性，药品研发呈现新的局面。为加强医疗机构中药制剂管理，促进医疗机构中药制剂发展，先后颁布了《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》（中发〔2009〕6号）和《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》（国发〔2009〕22号）等文件，要求医疗机构的研发需遵循中医药发展规律，充分体现中药制剂特点。本文就医疗机构制剂在新药开发中的优势、医疗机构中药制剂开发成新药存在的困难进行分析，并对如何开展医院制剂向中药新药转化提了几点建议，为各医疗机构研发团队在新的药品注册法规体系下促进医疗机构中药制剂向新药转化提供一些思路[1-2]。

1 医疗机构中药制剂在新药开发中的优势[3-5]

1.1 与临床紧密结合，有深厚的临床基础

中药新药研发中最大的风险是在前期完成了大量的基础研究，却在临床阶段中发现疗效不佳或者出现安全性问题而导致整个研究失败，不但耗费大量的时间和金钱，有时还会损害患者健康。医疗机构中药制剂具有和临床应用紧密结合的特点，因此在新药开发方面有独特的优势。

医疗机构中药制剂有的来自名老中医的临床验方，通过多年的临床使用，反复摸索，进而形成协定处方，通过临床的反复辨证论治进行总结归纳后形成的制剂；有些处方来自民间秘方、验方，在临床中不断地改进而来。这些制剂都是长期临床实践总结的医学经验和知识的具体运用，体现了中医治疗疾病的扶正祛邪、标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的原则，并经过多年反复临床验证，在安全性和有效性上有一定的应用基础，在此基础上进一步开发研制新药，将可缩短研究周期，避免或少走弯路，为开发着实有效、安全的中药新药提供一条特有的途径。

1.2 医疗机构中药制剂是上市药品有益的补充

①功效上的补充：有些医疗机构制剂可用于治疗白癜风、重症肌无力、癫痫等一些少见病、慢性病或者没有特效药的疾病。②应用上的补充：有些医疗机构制剂对疾病不同阶段用药进行了细分，如按骨折的病程对制剂进行了细分，可分为骨折初期、中期、后期使用的制剂；有的制剂对剂型进行了改进，比如将治疗烧伤用的搽剂改为喷雾剂，从而减少使用时对伤口的刺激；在医疗机构制剂中还有一些方便临床应用的特殊剂型，比如熏蒸类药物、穴位用药物等。③治疗症候上的补充：如治疗心血管病的药物分为气虚血瘀型、肝肾阴虚型的、脾虚气弱型、痰阻瘀湿型等。

1.3 医疗机构中药制剂品种多样、资源丰富

中医药的特点决定了医疗机构中药制剂品种的多样性。全国各个省市地区大部分中医院都保留一定比例的医疗机构中药制剂，这些制剂构成了各个医院特色治疗的一部分。据不完全统计，江苏、广东、浙江等省医疗机构中药制剂超过2 000种，在治疗作用和范围上涵盖了上百种适应证，在剂型上，涵盖了目前药典收载的所有中药剂型。

医疗机构中药制剂还充分体现了地方的用药特色。医疗机构中药制剂处方多来自于民间验方，通常会使用一些资源丰富的地方特色药材，比如广东省医疗机构中药制剂常常用广东土牛膝、三角草、蛇鳞草等多种地方特色药材。

1.4 医疗机构中药制剂的应用，推动中药（民族药）的发展

医疗机构中药制剂的用药经验对研究地方药材的药理、药效等有很大帮助，在一定程度上推动了中药、民族药的发展，比如六味五灵片、荆银颗粒、三九胃泰、正天丸、消渴丸、克痢痧、壮骨关节丸、小儿龙牡壮骨冲剂、复方丹参滴丸、参芪扶正注射液等均为医院制剂开发成新药的成功案例[6]。

2 医疗机构中药制剂开发成新药存在的困难

2.1 医疗机构中药制剂临床评价体系不规范

临床评价的不规范是阻碍医疗机构制剂向新药转化的最主要因素。医疗机构制剂临床评价的不规范主要体现在以下几个方面：①临床试验设计不规范。医疗机构中药制剂研发过程缺乏规范的随机盲法对照试验，无量化的数据进行科学评价其疗效。②对制剂的不良反应缺少规范的监测。③临床应用定位不明确，如肿瘤适应证药物，在临床中未能明确是辅助用药还是单用抗肿瘤药。④适应证过于宽泛，缺乏研究依据。⑤缺乏科学的评价体系。比如，未与上市的治疗药物或者治疗方法进行对比，容易导致部分制剂虽然在临床上有一定口碑，但是通过规范的临床研究往往发现该制剂的疗效并不比市场有售的药品好。⑥制剂质量评价体系不完善。由于制剂在质量标准研究、制剂工艺研究方面要求比上市药品低，制剂质量的均一性、稳定性差也是影响临床评价的原因[7]。

2.2 医疗机构自身新药开发能力较低

目前，医疗机构中药制剂转化为中药新药仍面临种种困难。①大部分医院缺乏开展新药研发的技术人员、经费等方面的支持，不具备承担新药开发的能力。②研发人员缺乏必备的研发新药的相关知识。体现在研发人员未能掌握新药研究各个环节的要求，自行、盲目开展研究，往往走弯路，事倍功半，即使个别品种成功获得新药证书，产品产业化的过程也是困难重重，甚至有些取得新药证书后就被冷藏。③医疗机构制剂基本处于非营利状态，严重阻碍了医院制剂转化为中药新药。

2.3 缺少良好的合作研发平台

目前医疗机构中药制剂向新药转化过程中，合作各方思想未统一，医疗机构不愿意自行开发新药，药厂或者研究机构不了解医疗机构制剂情况，难以选择要开发的品种。因此，促进医院制剂向新药转化需要一个适当的研发平台，充分发挥药厂、院校、医疗机构、科研单位等部门在新药研发中的优势，共同开发，实现多赢。

2.4 知识产权保护问题

医疗机构制剂多为名医、名家验方，一些医疗机构不注意自身制剂处方知识产权的保护，将制剂处方在公开的杂志、书刊上刊登，导致失去知识产权；也有部分医院因为顾虑到知识产权问题，不愿意公开处方。以上问题在一定程度上阻碍了医疗机构制剂向新药的转化。

3 医院制剂向中药新药转化的几点建议

3.1 规范临床研究，建立信息数据库

医疗机构中药制剂品种很多，但其中具有开发价值的只占少数。只有通过规范的临床应用和信息收集积累，获取大量的资料，才能判断制剂是否临床使用价值及市场价值。

规范临床研究需要注意以下三个方面：①定位明确。临床应用定位方面，主要是明确是治疗用药还是辅助用药，是单独用药还是联合用药等使用原则问题；明确适应证方面，主要是要具体明确用于何种疾病或中医症候，或者是改善何种临床症状；机制研究方面，需对适应证的中医病因病机、治法治则、现代医学病理病机的认识、现有治疗方法的认识、诊断标准、疗效判定指标和标准、适应证预后和转归的认识、适应证的流行病学认识等方面有明确的认识。②严格按照新药研究要求设计临床试验。应严格遵循GCP规定的随机、对照、盲法、疗效量化判定等原则对其疗效进行再评价，与上市药品、现有的治疗方法进行比较。③建立完整的信息数据库。通过收集制剂的处方、工艺、质量标准、功能主治、临床使用情况、不良反应情况等信息，建立完善的数据库，通过这样的数据库，研究者可以筛选出有开发价值的医疗机构中药制剂[6]。

3.2 创建良好的新药研发平台

医疗机构、科研机构、药品生产企业在药品研发的不同阶段有各自的优势，可通过政府部门引导与协调，建立一个以科研机构为核心，以新药研发项目为纽带，以临床疗效为导向，以投资回报为目的的新药创新合作平台，有效地促进了研发各阶段的衔接与协调，提高研发质量与成功率，加快成果的产业化[8]。

3.3 注重知识产权及研究者利益的保护

由于部分医疗机构制剂在研究和应用过程中没有注重对知识产权的保护，部分制剂的详细处方被公开发表，被他人利用并在此研究基础上研制出新药，这些严重威胁到医疗机构的知识产权，并沉重打击医疗机构开发新制剂的信心，导致医疗机构即使有开发潜力的中药制剂也不愿意与制药企业合作开发。因此，明确医院、开发商、研发机构等权利关系，增强处方知识产权保密与保护意识，强化保密观念，切实做好知识产权保护问题，是促进医疗机构开发新药的重要举措。

4 小结

药品监督管理部门应根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》等法律法规的规定，切实加强医疗机构中药制剂的监督管理，保障医疗机构中药制剂的安全、有效和质量可控。应按照《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的要求，结合本地实际制订实施细则，突出继承传统，体现中医药理论特色，发挥中医药临床治疗优势，为中药新药的研制奠定基础。

医疗机构中药制剂的临床研究应注重安全性评价。不具备成立伦理委员会的医疗机构申请中药制剂临床研究，可委托已按规定向药品监督管理部门备案的其他医疗机构伦理委员会进行审查。

目前，许多省（市）的食品药品监督管理部门已经在规范医疗机构制剂的管理工作。比如，上海市开展医疗机构制剂临床再评价工作，以及鼓励医疗机构特色中药制剂规范化研究；广东省开展医疗机构制剂质量标准提高以及中药制剂筛选平台建设等工作。医疗机构制剂是新药的“摇篮”。各级卫生行政管理部门、食品药品监督管理部门和中医药管理部门要高度重视医疗机构中药制剂的发展，进一步加强沟通协作，充分发挥指导作用，保证医疗机构中药制剂发展的方向和重点，贯彻落实医疗机构中药制剂管理的各项规定，严格把关，认真审查，保证质量，突出特色，既要保证中医临床用药的安全、有效，又要充分考虑医院和人民群众的实际需求，促进医疗机构中药制剂的健康发展，繁荣中医药事业。相信在不久的将来，在医疗机构制剂这个“摇篮”中能培育出更多、更好的中药新药。

[1]方建国.医院制剂再注册后的发展方向[J].中国药房，2008，19（1）：31-34.

[2]刘蜀宝，刘琨.浅淡医院制剂的发展思路[J].中国药事，2000，14（5）：306-307.

[3]胡勤学.医院中药制剂服务模式转化的思考和建议[J].中国药业，2011，20（10）：56-57.

[4]申国庆.医院皮肤外用制剂的临床优势与未来趋向浅析[J].药学与临床研究，2011，19（1）：10-12.

[5]赵怀全.医疗机构制剂配制方式的探讨与政策分析[J].中国药房，2011，22（41）：3855-3856.

[6]吕沅珊，李棣华，刘俊红.加快医院中药制剂向中药新药开发转化，促进中西医结合发展[J].中国中西医结合外科杂志，2010，16（1）：110-111.

[7]张建良.加强医院药品质量管理确保患者用药安全[J].中国现代药物应用，2009，3（15）：216.

[8]陈旭，赵杨，翟颖，等.北京市医疗机构制剂再注册申报要求及注意事项[J].首都医药，2011，18（20）：5-6.