长疗程使用万古霉素肾毒性2例观察

俞志勇 李欲航 李渤涛 胡亮钉 陈 虎

军事医学科学院附属医院造血干细胞移植中心，北京 100071

万古霉素是目前临床上抗阳性球菌感染治疗的顶级抗生素，具有起效快、作用强大的优势。但其主要副作用——肾毒性的发生及预防情况，一直是医学界争论的焦点，也是阻碍其临床广泛使用的的重要因素。笔者报道了2例患者长疗程静脉使用万古霉素抗感染治疗的肾毒性观察情况，并同时对相关文献进行了复习。

1 病例资料

患者一，男，26岁，身高 185 cm，体重 86 kg。2009年 6月因确诊急性髓性白血病-M6，为行造血干细胞移植入住我科。7月21日起给予MA方案化疗。8月3日患者出现发热，体温38.8℃，左小腿可见一约2.5 cm×2.5 cm大小红肿，局部明显压痛，CRP 95.0 mg/L，考虑为阳性球菌感染，给予万古霉素0.5 g，每隔6 h一次，静滴抗感染治疗，8月13日降低用药剂量为0.5 g，每隔8 h一次，静滴，连用14 d后体温恢复正常，CRP降至4.0 mg/L，左小腿红肿消退，期间肝肾功正常。9月14日再次给予MA方案化疗，9月27日开始发热，体温38.6℃，左下肢膝关节下方拳头大小区域皮温高于右侧，无肿胀，无触痛，CRP 117 mg/L，再次给予万古霉素0.5 g，静滴，3次/d，效果不佳，体温升至40.0℃，下肢肿胀明显，局部触痛，明显皮温升高，CRP 128 mg/L，考虑为万古霉素剂量不足，即将万古霉素加量至为 0.625 g[按 15 mg/（kg·d）计算]，静滴，4次/d，连用10 d，患者体温开始逐渐下降，至10月22日，患者体温恢复正常，双下肢红肿明显消退，局部无充血，部分颜色发暗，皮温下降，触痛明显减轻。将万古霉素剂量减至0.5 g，静滴，4次/d。10月30日再将万古霉素剂量调整为0.5 g，静滴，3次/d，11月2日停药。在用万古霉素的26 d时间里，连续检测尿常规变化情况未见明显异常，间断监测血清肾功能变化情况，肌酐波动于39～52μmol/L之间，尿酸波动于182～337μmol/L之间，尿素氮波动于2.33～3.80 mmol/L之间。综合判断患者在治疗期间肾功能维持正常。

患者二，女，41岁，身高161 cm，体重60 kg。主因“乏力伴面色苍白九月余”于2004年8月14日入我科。患者确诊急性髓性白血病-M2a，9月18日给予HMAC方案化疗，10月4日患者出现高热，最高体温可达40.5℃，左臀部可见一6 cm×7 cm大小红肿，伴压痛感，考虑为局部软组织痈，给予万古霉素0.75 g，每隔12 h一次，抗感染治疗，效果不明显，患者仍持续高热，伴明显畏寒，左臀部红肿迅速增大达15 cm×10 cm，局部温度高，压痛明显，伴液波感，增大万古霉素用量为0.5 g，每隔6 h一次，加强抗阳性球菌感染，患者体温开始缓慢下降。11月12日查体示左臀部红肿大部消散，局部可扪及少许硬结，无压痛，CRP检查连续两次示小于6.0 mg/L。万古霉素于11月14日停药。在持续使用万古霉素40 d的时间内，患者监测血清肌酐波动于30～48μmol/L之间，尿酸波动于52～266μmol/L之间，尿素氮波动于1.21～4.16 mmol/L之间。肾功能未出现受损迹象。

2 文献复习

万古霉素属三环糖肽类抗生素，它可以通过抑制粘肽侧链的形成来抑制细菌细胞壁的合成，损伤细菌细胞膜的通透性，破坏其屏障作用，还可以阻碍细菌RNA的合成，破坏细菌遗传物质的传递。通过这些作用可以有效对抗葡萄球菌（包括MRSA及MRSE）、链球菌（包括化脓性链球菌及肺炎链球菌、草绿色链球菌）、肠球菌属、难辨梭状芽胞杆菌及类白喉菌等大量致病菌。美国疾病预防控制中心（CDC）规定的万古霉素使用适应证为：MRSA及MRCNS所致的严重感染；肠球菌及链球菌心内膜炎；耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎；粒细胞减低患者合并G+球菌感染；伪膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者；特殊情况下的预防用药。尽管目前国际上已有耐万古霉素的球菌案例出现，但由于其数量稀少，可以认为万古霉素仍是当前临床抗阳性球菌感染的顶级抗生素。

尽管万古霉素的使用挽救了许多危重感染患者的生命，但其重要的副作用——肾毒性却也是万古霉素临床使用中不可忽视的，甚至有因使用万古霉素导致患者出现肾衰竭死亡的报道[1]，这成为抑制万古霉素临床广泛应用的重要因素。万古霉素是水溶性大分子物质，主要以原形从肾小球滤出，其血清半衰期与肾功能有关，如在体内蓄积，可引起肾功能损害。而通常认为，万古霉素所含的杂质是导致肾毒性的重要原因。其机制可能是对近端肾小管功能损害，使尿酶增加；重者出现非少尿型或少尿型急性肾功能衰竭，此时在光镜下可以见到广泛肾小管上皮细胞坏死，以近端小管最为严重，重者会累及肾单位。自从万古霉素在20世纪50年代问世之初，由于当时提纯工艺的技术限制，仅可达到70%左右的纯度，从而导致大量严重肾毒性副作用的发生。其后随着纯度的提高，其临床肾毒性的发生率有明显的下降。但由于其治疗范围窄，治疗范围的峰浓度及谷浓度与中毒浓度相当接近，且个体差异大，尤其在大剂量或长疗程使用的患者，仍经常出现严重肾毒性发生的报道。目前普遍认为万古霉素致肾毒性发生率为5%左右[2]。另一方面，影响万古霉素出现肾毒性反应的相关因素很多，主要的高危因素有：①应用时间长，超过21 d；②高龄；③原有肾功能不全，肌酐清除率＜1.002 mL/s（60 mL/min）；④合并使用氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素、袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米、依地尼酸）、环孢霉素A、两性霉素B、杆菌肽、卷曲霉素、巴龙霉素、多粘菌素等药物；⑤肺部感染控制不佳；⑥原有肾脏疾病、肝病、高血压病、糖尿病；⑦已出现多器官功能障碍[3]。这其中，相对于单独使用万古霉素只有5%的肾损伤发生率而言，联合其他肾毒性药物所致的肾损伤发生率会升高至22%[4]。

如何降低万古霉素临床使用肾毒性的发生率，大量研究主要从以下几方面入手：

第一方面是如何做到尽早发现肾毒性的产生，临床上观察肾毒性的产生主要是从患者连续监测肾功能发现出现异常或患者已出现肾功能异常的临床症状来进行判断的，靠他们来预防肾毒性的产生往往会延误患者的治疗。国外已有研究从基因检测层面预测万古霉素肾毒性的发生，有研究发现[5]小鼠在使用大剂量万古霉素后可以上调肾脏细胞KIM-1/Havcr1、Spp1及Clu等基因的表达，而它们已被看作是出现明显血清肾功能检测异常及临床出现肾功能损害症状前可以提前预报出现早期肾功能损害的敏感信号。如果在人类研究中亦可证明此现象的存在，则可大大提前万古霉素所致患者肾毒性的预警，尽早停药以降低未来可能肾毒性的发生几率。

第二种手段是尝试各种不同的给药方式以尝试找出肾毒性出现最低的用药方式，但至少到目前为止还没有见到满意的结果。张宏文等[6]提出肾功能损伤时可以使用药物减量法或延长用药间期法以减轻肾毒性的设想，但最终统计研究发现二者出现肾功能损伤的几率无明显差异；Wysocki等[7]对ICU危重患者进行研究，比较了万古霉素连续和间断静脉滴注的疗效及安全性。结果亦显示二者无显著区别。Cohen等[8]对103例住院患者进行了两种万古霉素给药方式（每天给药1次和每天给药2次）的临床对照研究，结论是二者在临床疗效及肾毒性方面均无显著性差异。Paul等[9]观察了门诊患者按照持续（C1）或间断（C2）静脉滴注万古霉素进行抗炎治疗患者的情况，发现C1组比C2组出现肾毒性损害的时间略有延后，但总体发生率差异并无统计学意义。

第三种尝试，调整万古霉素的血药浓度是否可以降低肾毒性的发生。目前公认的观点是：肾毒性的发生与万古霉素血清谷浓度过高有关[10]。Nguyen[11]认为，万古霉素肾损伤的显著预测因子是用药时间的长度和药物总平均水平。万古霉素血清谷浓度超过15 mg/L的患者，其肾毒性危险显著升高，可达58.8%。而据Hidayat[12]报道接受谷浓度为15～20 mg/L万古霉素治疗的患者出现肾毒性并发症的几率较低谷浓度万古霉素（＜15 mg/L）治疗组患者明显升高（12%vs 0%）。Levita等[13]报道使用万古霉素出现肾毒性的患者均是因为用量超过15 mg/L 者（15～20 mg/L），占 12%（11/63），其中 6.3%的患者在使用万古霉素7 d以内出现肾损害表现，21.1%在8～14 d出现，30%在14 d以后出现，表明万古霉素的肾损害与血药浓度是直接相关的[14]。所以目前临床通常推荐的万古霉素临床使用的理想峰浓度（静脉输注后1～2 h）为25～40 mg/L，谷浓度（给药前）为5～15 mg/L。提高血药浓度并不能加速药物对细菌的杀灭作用，反而加重了肾毒性出现的概率。而血药峰浓度高于50 mg/L，谷浓度超过15 mg/L即为中毒范围。

了解了肾毒性的发生率与万古霉素血清的关系浓度，严密监控血药浓度并按照理想血药浓度用药似乎应该是减少肾毒性发生的有效措施。王晓伟等[15]报道1例57岁男性因肺部感染持续使用万古霉素63 d的记录，根据肾功及血药浓度调整用药剂量及给药时间，最终患者未出现明显肾功能损伤。Iwarnoto等[16]对万古霉素TDM的临床效果进行研究，共纳入184例感染MRSA并且使用万古霉素治疗的患者，随机分为TDM组（73例）和非TDM组（111例），比较两组患者肾毒性的发生情况。结果显示，非TDM组患者的肌酐清除率较TDM组有明显下降（P＜0.05），说明进行TDM可以大大降低肾毒性的发生率。Lee等[17]报道，有充分证据表明，对于肾功能不全患者、老年患者、儿童患者、合并使用其他具有耳毒性和肾毒性药物的患者等特殊人群，实施TDM是必要的，因为在这些人群中有潜在的、可以加重万古霉素不良反应的因素。

然而，但更多的文献报道持有相反观点。Cantú等[18]对在一般人群中进行万古霉素常规监测的必要性提出置疑。他们评价了一般人群监测万古霉素血药浓度与治疗有效性和毒性的相关性，结果表明万古霉素的血药浓度与治疗效果和毒性的相关性并不是十分好，而且常规监测的花费巨大。张弨等[19]汇总了全世界万古霉素治疗药物监测的随机对照研究，比较了万古霉素TDM组（监测药物浓度用药）和非TDM组在疗效和安全性方面的差异，其结果是两者在疗效及安全性上均无显著差异。因此其结论是TDM并非是万古霉素临床治疗所必需的，关键是将万古霉素的浓度控制在合适的范围内。张宏文等[6]报道使用万古霉素后，药物对肾功能无显著影响。万古霉素是一类时间依赖型药物，它的杀菌效应与血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的持续时问和抗生素后效应（PAE）有关，采用增大药量来提高杀菌作用是无用的，反而会加重其毒副作用。目前国际上已不将峰浓度作为万古霉素治疗的检测指标[20]。

之所以对万古霉素TDM在个体化用药的作用有不同看法，主要是由于TDM方法本身就存在局限性。首先血药浓度会受到多种因素的影响，通过血药浓度监测结果对给药剂量进行调整往往具有经验性。如果两个患者因监测的血药浓度相同，而进行的相同剂量的用药，就无法真正实现个体化的用药。其次，临床上合并用药情况的广泛出现，往往存在有些药物可能会影响万古霉素的体内药物浓度，仅仅依据血药浓度监测结果进行给药方案的调整也是不准确和不全面的。另外血药浓度和药理效应之间并不是简单的线性定量关系，药效会受到多种因素的影响，用血药浓度来评估药效本身也存在一定的局限性。

目前全球形成共识的建议是万古霉素的临床使用应根据患者实际体重（ABW）计算给药剂量。对于绝大多数肾功能正常的患者，当MIC≤1 mg/L时，为了达到建议的血药浓度，要求每8～12小时给予万古霉素15～20 mg/kg。当单次给药剂量＞1g时，输液时间应当延长到1.5～2.0 h。万古霉素的TDM在正常肌酐清除率患者中没有必要，但对那些肾功能不全或合并使用其他肾毒性药物的患者，TDM是有必要的[21]。具体来讲季闽春等[14]认为对合并使用其他肾毒性药物、烧伤患者、中枢神经系统感染或脑膜炎、静脉药物滥用者、败血症者以及肾功能急剧变化者，则需进行血药浓度检测来调整用药。另外特别需要重视的是，严震文等[22]考察万古霉素对老年人肾功能的影响，结果发现人选患者在使用万古霉素前后血肌酐水平无显著性差异。但因老年人肾血流量仅为青年人的40%～50%，肾小球率过滤下降50%，万古霉素的清除更易受到影响。因此，笔者仍然建议对于老年人使用万古霉素应尽量遵循低剂长时的用药方法。

从另一方面来讲，随着万古霉素提纯纯度的提高，其临床肾毒性的发生率已明显减低。许多临床资料表明其使用使用过程中的肾毒性发生情况并不高。Geoger等[23]报道1例患者因罹患耐药MRSA而延长万古霉素使用时间至9个月的报道，且用药期间其血药浓度持续保持在10 mg/L以上，患者肾功能亦未出现明显的损害。王晓伟等[15]报道1例57岁男性因肺部感染持续使用万古霉素63 d的记录，患者同样未出现明显的肾功能损伤。目前已有报道的万古霉素的使用极量达到6 g/d而治疗成功的报道[24]。我中心这2例长疗程使用万古霉素的患者，尽管未采用血药浓度监测来调整用药剂量，患者肾功能状况同样持续保持稳定。表明万古霉素的使用，其肾毒性的发生具有明显的个体差异。对于大多数患者，万古霉素的使用是安全的，肾毒性发生率也是很低的，而且很重要的一点是，目前已形成共识的是一旦在出现肾毒性的早期及时停药，万古霉素所引起的肾损害是完全可以恢复的。临床上对于万古霉素的应用既要警惕其肾毒性的发生，同时也不能因为过高估计其肾毒性的发生情况而耽误对于严重感染患者的有效治疗。

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