癌症患者爆发痛的药物治疗进展

黄鸣秋，张海霞，葛卫红（南京大学医学院附属鼓楼医院药剂科，南京 210008）

爆发痛是在1种止痛药物治疗的前提下，在稳定持续疼痛的基础上出现的短暂而剧烈的疼痛。爆发痛是癌症患者的常见问题，并日益受到临床的重视。有文献[1]报道，80%进展期且有广泛转移的癌症患者遭受爆发痛的折磨。爆发痛通常与基础性疼痛的部位相同，发作频繁，每天4次以上，疼痛呈阵发性发作，持续时间约15～30 min，疼痛程度重度以上，28%～45%患者的疼痛不可预测，与慢性疼痛无必然联系[2]。爆发痛严重影响患者的生存质量（包括日常生活、睡眠质量、社交关系等）及癌痛的总体治疗效果。由于癌症患者的爆发痛一直没有得到充分的重视和明确的定义，患者在治疗上一直没有获得最佳的治疗方案[3]。

1 爆发痛的种类

癌痛患者的爆发痛按照疼痛性质，可分为躯体痛、内脏痛、神经病理痛及混合性疼痛。根据疼痛的诱因分为2种：（1）有明显诱因的疼痛：它的特点是可预测性，由于运动、咳嗽、日常生活、体位改变或者不可预测的非意志因素，例如胃肠痉挛等。这类疼痛应尽早使用药物，患者可根据以往的经验，预知爆发痛可能发生时，提前服用止痛药物。（2）自发性的疼痛：它的特点是有特定的作用机制，无任何诱因下发生，自发性疼痛的程度较轻，时间较短。由于它的不可预测性，治疗难度较大。

2 爆发痛的治疗

治疗爆发痛通常有2种方式：（1）改变患者生活方式及辅助治疗；（2）药物治疗。临床上治疗癌痛常使用长效的缓释制剂（持续的剂量）控制长期稳定的疼痛，短效的即释制剂（解救剂量）控制爆发痛。治疗爆发痛的用药原则是：尽早、尽快、足量，实行个体化给药，对有适应证的患者实行超前给药。爆发痛应独立于持续稳定的疼痛之外进行评估和治疗，确定最佳剂量，不考虑阿片类药物的追加量[4]。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）2010成人癌痛指南，单次使用补救剂量按照每日有效缓释剂量（可以解决大多数基础疼痛的剂量）的10%～20%；如果效果欠佳，应尽快再次给予单次补救量的50%～100%进行弥补，直到爆发痛控制为止。

2.1 非药物治疗

减少爆发痛发生最简单的方法是鼓励患者改变生活方式，让患者自行参与癌痛管理，如尽量缓慢行动以减少活动带来的爆发痛，患者家属帮助患者完成日常活动（如洗漱、穿衣等），尽量减少爆发痛的发生频率。按摩、热疗法、冷疗法、放松等这些方法，可以在药物治疗前或者药物治疗的同时尝试。患者自觉这些方法对缓解疼痛有一定效果，但鲜见证据证明其疗效[5]。

2.2 药物治疗

2.2.1 吗啡。吗啡是传统的经典强阿片类药物，也是癌症重度疼痛姑息治疗的主要药物。较小的吗啡剂量就可以达到较好的镇痛效果，且副作用小，世界卫生组织（WHO）已将医疗用吗啡的消耗量作为衡量一个国家癌症疼痛治疗水平的标准。临床上主要把吗啡注射液和即释吗啡片作为治疗爆发痛的解救用药。吗啡对神经性疼痛治疗效果差，且肾功能不全的患者容易出现吗啡-6-葡萄糖苷酸蓄积，加重其不良反应，所以存在肾脏疾病和肝功能不全的患者应避免使用吗啡[6]。患者对吗啡成瘾性的担忧、对吗啡的使用有排斥心理，导致吗啡剂量的不足，对治疗效果也产生一定的影响。WHO、国家食品药品监督管理局及2000年版《中国药典》都指出对于癌症患者，吗啡的使用没有剂量限制，医师应根据个体差异调整患者用药剂量。吗啡注射液使用需由专业人员操作，且在家使用不便，反复注射会加重患者的痛苦，因此其应用受到一定的限制。

2.2.2 芬太尼透皮贴剂。枸橼酸芬太尼是一个优秀的阿片受体增效剂，效力是吗啡的80倍。芬太尼适合透皮给药是由其分子量小、高脂溶性、高效和无刺激性的性质决定的。血清芬太尼浓度在24 h后达到稳态，导致芬太尼透皮贴剂起效较慢，一般12 h后起效，不适合不稳定性疼痛的治疗。此外它不能适时调整剂量，癌症患者发热出汗容易影响芬太尼的吸收。为了更好地治疗爆发痛，国外开发了多种芬太尼的剂型，临床试验[7]证明，与传统的治疗爆发痛的药物相比，这些剂型在爆发痛的治疗中有较好的耐受性和临床疗效。

2.2.3 羟考酮。羟考酮是μ、k受体纯激动药，等效止痛作用强度是口服吗啡的2倍[8]，还具有抗焦虑、镇痛、止咳等作用。羟考酮控释片38%即释，1 h后余下的62%的药物持续缓慢释放，从而达到持续镇痛效果；且该药代谢活性较小，不会在体内蓄积而产生毒性影响机体器官系统的功能[9]。羟考酮控释片有5 mg和20 mg 2种规格，剂量容易调整，便于根据患者需要给药。爆发痛一般发生在夜间或者清晨，由于外界的刺激或者影响减少而导致痛阈的下降，通过增加夜间羟考酮剂量，增强夜间镇痛，降低夜间爆发痛的发生率，改善睡眠，提高患者生活质量[10]。但羟考酮对神经病理性疼痛的效果欠佳。

2.2.4 辅助药物。对于使用较大剂量即释阿片类药物疗效欠佳（如超过全日有效缓释剂量50%仍无法控制爆发痛）的患者，除了考虑药物耐受性更换阿片类药物以外，还可使用辅助药物改善镇痛效果。癌痛往往是复合性痛，按照WHO的镇痛原则，推荐合并使用非阿片类镇痛药和抗抑郁药等辅助药物。联合用药可减少单用强阿片类药物疗效欠佳患者爆发痛的发作次数，降低强阿片类药物剂量而减少不良反应发生。例如神经性疼痛进行性加重持续数秒或者数分钟，这种尖锐而剧烈的疼痛可以通过日常的辅助用药来缓解，例如抗抑郁药和抗惊厥药。但是，这类药物对于治疗爆发痛的疗效尚不明确。一些局部用药例如辣椒碱、局部麻醉药低共熔混合乳膏等证明对局部周围神经损伤引起的神经性疼痛症状有缓解作用[3]。对骨转移的癌症患者，在活动过后会迅速出现疼痛，疼痛与骨破坏相关，这类患者可以选择使用双膦酸盐进行治疗。非甾体类抗炎药物可能对爆发痛有一定的疗效，因为这类药物可以明显改善基础性疼痛，可能会预防爆发痛的发生。激素能减轻广泛骨转移的患者由于炎症引起的疼痛，但是对于爆发痛的治疗还缺乏对照性研究。麻醉性镇痛药曲马多或阿片类药物与抗抑郁药联合使用时必须从小剂量开始，并严密监测可能发生的不良反应，如5-羟色胺综合征。

3 治疗爆发痛药物的新进展

3.1 芬太尼口腔泡腾片

芬太尼口腔泡腾片（Fentanyl buccal tables，FBT）是一种治疗癌症爆发痛的即释剂型，于2006年经美国食品与药物管理局（FDA）批准上市。其通过口腔黏膜大量的表面积和丰富的血管迅速吸收，比通过胃肠道吸收的口服药物吸收更迅速且有更高的生物利用度[11]。常用的阿片类口服药物至少需要45 min才能起效，FBT含入口腔后15 min内即可显效，持续作用可达1 h[12]，因此，FBT特别适于爆发性疼痛的治疗。有文献[4]报道对于阿片类药物耐受的患者，FBT比即释羟考酮片具有更好的速释和耐受性。此外，口腔黏膜炎对癌症患者FBT的吸收率没有影响[13]。FBT的主要不良反应为阿片类常见的毒副作用，如嗜睡、便秘、恶心、呕吐等。

3.2 芬太尼鼻喷雾剂

芬太尼鼻喷雾剂（Itranasal fentanyl spay，IFNS）已被美国及欧盟批准用于正在接受阿片类药物维持治疗的肿瘤患者的爆发痛。IFNS能迅速通过鼻黏膜吸收，12～15 min内达到峰值[4]，它的药动学特性与爆发痛的发生特点非常类似，因此镇痛效果非常迅速。而且IFNS使用方便且耐受性较好，其常见不良反应是口腔干燥及口腔不适感，其他不良反应与阿片类药物相似，最常见的是恶心、呕吐、便秘等。下列情况禁用INFS：无阿片类药物治疗史；严重呼吸道窘迫症；严重阻塞性肺病；有面部放疗史；复发性鼻出血。美国Archimedes制药有限公司在2011年6月30宣布芬太尼果胶鼻喷剂（Fentanyl pectin nasal spray，FPNS）上市，用于治疗18岁以上患者的突发性疼痛。美国研究者Portenoy等[15]研究报道，FPNS是一种新型快速治疗癌症爆发痛的药物，其安全耐受性较好。该随机、双盲、交叉研究显示，与安慰剂相比，FPNS显著改善了总疼痛强度差（SPID），多数患者的疼痛在10 min内减轻，FPNS和安慰剂分别可使90.6%和80.0%的患者不需挽救性治疗。而且FPNS方便易用，鼻腔的不良反应也少见[16]。

3.3 芬太尼舌下喷雾

Insys医疗公司开发了新药芬太尼舌下喷雾用于治疗爆发痛，通过舌下输送系统使癌症患者疼痛得到迅速缓解。该药主要研究人Richard Rauch指出，芬太尼舌下喷雾5 min内可缓解疼痛，临床研究[17]支持这一结果。此药适用于有吞咽困难及恶心等胃肠道反应的患者，并且适于任何患者的治疗。

4 结语

临床上通常给予传统的阿片类药物治疗爆发痛，其传统剂型起效慢、作用时间长的药动学特性适合基础性疼痛的治疗，而对爆发痛的疗效欠佳。爆发痛的治疗在国内尚未引起临床医师的充分重视，常与基础性疼痛的治疗相混淆。由于新型剂型在国内尚未上市，国内缺乏临床研究资料，一定程度上限制了爆发痛的临床治疗。爆发痛需要综合治疗，靠单一的药物治疗难以达到最佳疗效，辅助治疗也成为治疗爆发痛的重要手段。临床药师可协助医师评估患者的镇痛效果，做好用药教育，协助患者做好疼痛管理，包括记录爆发痛的时间、发生频率及发作时的疼痛评分，发生时有无诱因，及时与临床医师沟通，制订最佳用药方案，及时有效地控制爆发痛，提高患者生活质量。疼痛是一种主观感受，不仅与病情有关，还与患者的情绪、家庭背景及医务人员的态度密切相关，临床药师应同时做好药物和心理治疗，消除患者对阿片类药物成瘾性的担忧，从而提高患者的依从性。

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