加用拉莫三嗪治疗成人难治性部分性癫痫的疗效观察Δ

张曙光，石磊，杨鉴，潘天鸿（江苏大学附属昆山医院神经外科，江苏昆山215300）

难治性癫痫是指频繁发作、至少每月4次以上，用适当的一线药正规治疗且药物的血药浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响患者正常生活的、并排除其他中枢神经系统疾病或占位病变者[1]。难治性癫痫的发作给患者带来了极大的痛苦，它的治疗是一个长期的过程，且无特效药，控制癫痫发作是改善癫痫患者预后和提高患者生活质量的关键。本研究以拉莫三嗪为辅助用药治疗62例难治性癫痫部分发作患者，进行开放性自身对照试验回顾性研究，将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准

符合国际抗癫痫联盟《癫痫发作分类》中癫痫部分性发作的定义，临床和脑电图确诊的癫痫部分性发作患者；长期服用1种以上针对其发作类型的一线抗癫痫药；血药浓度在有效范围内；每个月仍有4次以上的发作；本临床回顾性分析中所有病例均为原发性癫痫。

1.2 排除标准

不符合癫痫诊断者；有严重的躯体疾病者；癫痫部分性发作继发全身性发作，强直-阵挛发作。排除颅内占位性病变，如血管畸形或其他进行性神经系统器质性疾病。

1.3 病例选择

收集2007－2010年62例患者作为研究对象。62例患者均为我科住院病房及专科门诊连续正规治疗2年以上仍频繁发作的患者。加用拉莫三嗪前用药情况：丙戊酸钠30例，卡马西平+丙戊酸钠13例，丙戊酸钠+苯巴比妥7例，丙戊酸钠+氯硝安定9例，卡马西平3例。其中，男性32例，女性30例；就诊时年龄17～73岁；病程2～13年。

1.4 用药前检查

用药前常规进行血压、脉搏、呼吸、体重、神经系统和脑电图检查，并进行血尿常规、肝肾功能检查以及血糖、正在服用的抗癫痫药血药浓度测定。全部患者均行头颅CT或核磁共振（MRI）检查。本组62例患者服用抗癫痫药的血药浓度均在治疗范围内，3例肝功能轻度异常。

1.5 治疗方法

以拉莫三嗪作为辅助用药口服给药，原服用抗癫痫药药量不变，具体方法为：开始剂量为前2周隔日1次25 mg·d－1口服，后2周1次25 mg·d－1口服，4周后每隔1～2周增加25～50 mg·d－1，＞50 mg·d－1时分2次口服，维持剂量100～200 mg·d－1。

1.6 观察方法

（1）主要观察指标为癫痫发作次数，记录在治疗前3个月平均每个月发作次数，以及治疗中的发作日期和次数。（2）治疗前及治疗后分别做血尿常规、心电图、肝肾功能检查。（3）记录患者在试验期间所发生的不良反应、临床表现、严重程度和处理情况。实验室检查结果异常的患者，在其门诊随访时追踪复查。按各组发生不良反应的病例数计算不良反应发生率。

1.7 疗效判定[2]

以治疗前3个月月均发作频率为基线发作频率，与治疗后的月均发作频率进行比较，发作减少≥50%所占百分率为有效率，发作减少≥75%所占百分率为显效率。

1.8 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件处理数据。计数资料用百分数表示，发作频率的变化用秩和检验，服用拉莫三嗪前、后不同时间点各项实验室指标结果之间的比较采用单因素方差分析。测定数值用±s表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 加用拉莫三嗪治疗难治性部分性癫痫疗效

加用拉莫三嗪前患者月均发作频率（3±2.7）次，62例患者经过6个月治疗均有不同程度改善，有效率82.3%，显效率51.6%，治疗前、后相比差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 加用拉莫三嗪治疗难治性部分性癫痫疗效Tab 1 Therapeutic efficacy of lamotrigine adjunctive treatment for refractory partial epilepsy

2.2 不良反应

3例出现不同程度的与中枢神经系统相关的不良反应，主要为头晕和嗜睡，多发生在加量初期，一般持续2周左右逐渐改善或消失。2例在服药l周左右全身多处出现皮疹，及时给予抗过敏药后缓解。不良反应发生率为8.2%。加用拉莫三嗪前血压、脉搏、呼吸、体重、神经系统检查、血尿常规、肝肾功能检查、血糖与加用后无明显差异。

2.3 脑电图情况

53例异常脑电图至观察6个月时，23例患者脑电图基本正常，明显好转13例，好转率为67.9%。

3 讨论

癫痫具体的发病机制目前仍不完全清楚，治疗上主要依靠药物。传统抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠等，对难治性癫痫发作患者往往无效。最近，拉莫三嗪作为一种新型抗癫痫药作为辅助用药开始用于临床，对既往传统一线药难以控制的癫痫进行添加治疗试验[3]。

拉莫三嗪为电压敏感的钠通道阻滞药，通过减少钠离子内流增加神经元膜稳定性，对反复放电有抑制作用[4]；也作用于谷氨酸相关递质，是第一个抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癫痫药，主要抑制兴奋性氨基酸神经递质，特别是谷氨酸和天冬氨酸的释放，稳定突触前膜。拉莫三嗪主要用于顽固性癫痫，包括部分性及全身性发作，可单独使用，但通常更多的是作为添加治疗[5]。一项关于多种抗癫痫药的比较研究显示，1 721例癫痫部分发作患者有效性评价，拉莫三嗪显著优于卡马西平、加巴喷丁、托比酯，与奥卡西平比较差异无统计学意义[6]。

本组加用拉莫三嗪治疗难治性部分性癫痫的结果表明，62例中有效率82.3%，显效率51.6%，其中发作完全停止15例。由表1可见，拉莫三嗪添加治疗对难治性部分性癫痫发作有一定临床疗效。在治疗和随访的过程中医师和患者最为关心的问题，是药物的安全性以及副作用的处理。本组病例中5例出现不良反应，与中枢神经系统相关的不良反应有关，以头晕和嗜睡为最常见，大多数发生在加量期，程度较轻，坚持服药可以耐受，部分患者可自行缓解或消失；其次为皮疹，抗过敏对症处理后缓解。这与文献报道拉莫三嗪的不良反应发生率低基本一致。拉莫三嗪不与蛋白高度结合，不会从血浆中置换其他药而影响其他药代谢[7]。

综上所述，加用拉莫三嗪治疗难治性部分性癫痫有良好疗效，不良反应轻微，值得临床应用。

[1]宋光太，胡居恒，祝翠霞，等.脑软化灶切除联合皮质热灼治疗外伤性难治性癫痫的临床研究[J].中国基层医药，2009，16（12）：2 239.

[2]陈秋文.拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗儿童难治性癫痫临床观察[J].中山大学学报（医学科学版），2009，30（4）：113.

[3]何朝晖，孙晓川，唐文渊，等.丙戊酸钠预防自发性蛛网膜下腔出血后癫痫发作[J].中国药房，2008，19（8）：613.

[4]肖 争，王学峰，吕 洋，等.唑尼沙胺添加治疗耐药性癫痫部分性发作的临床疗效和安全性评价[J].中国新药与临床杂志，2008，27（8）：585.

[5]Marson AG，Al-Kharusi AM，Alwaidh M，et al.The SANAD study of effectiveness of valproate，lamotrigine or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy：an unblinded randomised controlled trial[J].Lancet，2007，369（9 566）：1 016.

[6]Duchowny M，Pellock JM，Craf WD，et al.A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children[J].Neurology，1999，53（8）：1 724.

[7]Steiner TJ，Dellaportas CI，Findley LJ，et al.Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy：a double-blind comparison with phenytoin[J].Epilepsia，1999，40（5）：601.