《药品不良反应信息通报》通报的抗微生物药的不合理应用情况分析

李 宏（河南大学医院，河南开封 475001）

《药品不良反应（ADR）信息通报》于2001年11月开始，已公开发布10年，及时准确地公布药品安全信息，提醒公众注意药品存在的安全性隐患，对保障用药安全起到了积极作用。本文对已公布的42期《ADR信息通报》中被通报的抗微生物药的不合理用药进行统计、分析，以促进临床合理用药，避免严重的ADR/药品不良事件（ADE）重复发生。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来自国家ADR监测中心2001年11月－2011年11月发布的42期《ADR信息通报》。42期《ADR信息通报》共通报74种（类）药品，除含马兜铃酸类中成药或中药材、抗癫痫药、抗抑郁药、镇静催眠药、喹诺酮类药、双膦酸盐药6类外，其他68种均为单品种药。这74种（类）药品导致的ADR/ADE报告总病例数为160 309例，严重病例数为10 748例，死亡病例数为189例。

1.2 方法

首先，对被通报的74种（类）药品所致的ADR/ADE报告病例的情况和被通报的抗微生物药报告病例的情况进行统计、分析。在此基础上，着重对被通报2次的抗微生物药所致ADR/ADE的主要不合理用药原因进行统计分析和讨论。

2 结果

2.1 被通报药品所致ADR/ADE的一般情况

被通报的74种（类）药品中，抗微生物药所致ADR/ADE报告总病例数、严重病例数及死亡病例数均居各类药首位，分别为81.36%、62.51%和51.32%。被通报药品的分类及所致ADR/ADE的一般情况见表1。

2.2 被通报抗微生物药品种分类及所致ADR/ADE的一般情况

被通报的抗微生物类药中，喹诺酮类药所致ADR/ADE报告总病例数及严重病例数居首位，分别为64.23%和56.11%；报告死亡病例数排第1位的是头孢菌素类药，占被通报的抗微生物类药死亡病例数的82.47%。被通报抗微生物药品种分类及所致ADR/ADE的一般情况见表2。

2.3 被通报2次的抗微生物药所致ADR/ADE的主要不合理用药原因

被通报2次抗微生物药所致的ADR/ADE不合理用药的主要原因是超适应证用药，其次是超剂量用药和滴注速度过快，儿童用药也存在一定问题，见表3。

表1 被通报药品的分类及所致ADR/ADE的一般情况Tab 1 Types of focused drugs and general information of ADR/ADE

表2 被通报抗微生物药品种分类及所致ADR/ADE的一般情况Tab 2 Types of focused antimicrobial drugs and general information ofADR/ADE

表3 被通报2次的抗微生物药所致ADR/ADE的主要不合理用药原因Tab 3 Main reasons for irrational drug use of ADR/ADE induced by antimicrobial drugs which were reported twice

3 讨论

从表1和表2可以看出，在被通报的74种（类）药品中，抗微生物药报告总病例数、严重病例数及死亡病例数均居各类药的首位。在抗微生物药中，喹诺酮类药报告总病例数、严重病例数居首位，分别占抗微生物药报告总病例数的64.23%和56.11%；头孢菌素类药报告死亡病例数居首位，占抗微生物药死亡病例数的82.47%。抗微生物药是广泛用于临床的一大类药，我们将根据表3着重分析讨论被通报2次的抗微生物药主要不合理用药原因。

3.1 超适应证用药

每种药品说明书都明确规定了适应证。适应证是药品说明书中最重要的内容之一，是临床医师为患者治疗用药的依据。超适应证用药，不仅使患者不能得到及时有效的治疗，而且会加大用药风险。如典型病例[1]：患者，女，34岁，因口唇疱疹，给予克林霉素磷酸酯氯化钠250 mL静脉滴注，输液近一半时，患者出现心悸、畏寒、寒战，血压60/30 mmHg（1 mmHg＝13.322 Pa），给予多巴胺和重酒石酸间羟胺升压治疗。分析：克林霉素适用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、女性盆腔及生殖器感染等治疗，对病毒感染无效。《ADR信息通报》在第5期和第20期均提示该药可引起严重的ADR，使用时应严格掌握适应证。本病例中，患者因病毒感染引起的口唇疱疹，给予克林霉素磷酸酯治疗，超出了该药的抗菌谱，不但使原有疾病没能得到及时治疗，还可能导致严重的ADR/ADE。本案属于超适应证用药。

3.2 超剂量用药

药物的常用量或治疗量是指临床上应用的既可获得良好疗效而又安全的剂量。不同的个体对同一剂量的药物的反应存在着差异。不过，大多数药物的常用量对一般患者还是可以达到治疗效果的，只有少数人需加大或减少剂量，增减的量一般不会太大。超剂量用药是指医师未按照药品说明书规定的剂量，任意加大单次剂量或日剂量为患者开具处方[2]。药品说明书中规定的剂量是安全有效且具有法律意义，超出药品说明书规定的剂量，可增加ADR的发生几率，从而加大用药风险。如典型病例：患者，女，37岁，因指甲癣服用酮康唑200 mg·d－1，连服5 d后，自觉疲乏，胃纳差，未停药；再次隔日口服4次，总剂量达1 800 mg，随之出现恶心、呕吐、肝区胀痛，皮肤巩膜黄染、瘙痒剧烈、尿浓茶色。入院查体：肝功能丙氨酸氨基转移酶（ALT）650 U，总胆红素202 μmol·L－1，直接胆红素138 μmol·L－1，B超提示：肝脾肿大。诊断为药物性中毒性黄疸型肝炎。经保肝抗过敏等治疗，黄疸持续5个月，ALT仍＞200 U，8个月后肝功能恢复正常[3]。分析：酮康唑为抗真菌药，《ADR信息通报》第2期和第40期均报道了该药的肝毒性问题，在通报该药所致的ADR/ADE报告病例中，有8例死亡病例。汤光报道认为：本药的ADR严重，其中最突出的是引起肝坏死，甚至死亡，国内已有多例。本案患者在常用量下，服药初期已感觉不适，患者不但未停药，反而加大了药物剂量，最终导致中毒性黄疸型肝炎[4]。因此，在选择抗真菌药时，只有其他抗真菌药无效且患者使用的效益大于风险时，才能考虑使用本品，而且应避免大剂量、长疗程使用，使用过程中还应加强监测肝功能。

3.3 滴注速度过快

静脉给药是临床各科常用的给药途径，但静脉给药的安全性低于其他给药途径，静脉用药的ADR为非静脉用药的9.2倍[5]。静脉给药滴注速度过快时不仅会引起血容量的增加而加速心脏负担、影响肾脏的排泄功能，而且还会导致局部的不良反应，如静脉炎。如典型病例：患者，女，22岁，因子宫内膜炎给予加替沙星0.4 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，滴注速度80滴/min，10 min后，患者手臂沿血管出现条索状红斑，肿胀并感瘙痒，立即停药，给予5%葡萄糖氯化钠注射液100 mL、葡萄糖酸钙10 mL、地塞米松10 mg、维生素C 1.0 g，治疗后好转[6]。分析：加替沙星说明书在用法用量项注明，静脉滴注时间不少于60 min，相关临床报道认为滴注速度以10～30滴/min为宜。本案患者以80滴/min快速滴注，10 min后出现局部的ADR。该药在正常滴注速度下，接受静脉给药者或先静脉给药继以口服者，出现注射局部反应（注射部位发红）者占5%[7]；如滴注速度过快，超出药品说明书中的规定，ADR/ADE发生率将更高。

3.4 儿童用药问题

我国每年有近20万人因药源性疾病死亡，其中儿童因药源性疾病死亡数量逐年递增[8]。儿童是一个特殊的用药群体，各种脏器及神经系统功能尚未发育完善，免疫机制也不健全，而“在药品上市前的临床研究中，儿童不作为受试对象，药物对儿童的作用和药动学与成人有很大的差异”[9]。所以，儿童用药的风险要大于成人，在成人用药中未发生的ADR可能在儿童用药中出现，甚至出现严重的ADR。《ADR信息通报》第9期和第18期通报了头孢拉定导致血尿的问题，14岁以下儿童占55.36%。如典型病例：患儿因上呼吸道感染，静脉滴注头孢拉定1.0 g，约3 h后，患儿小便呈红色，无其他不适。送检尿常规：潜血呈++++，红细胞满视野。停用头孢拉定，给予维生素C、氨甲苯酸静脉推注，口服强的松、安络血，3 d后，尿常规恢复正常[10]。分析：头孢拉定为第1代半合成头孢菌素，有一定的肾毒性，静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定，从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管，导致血尿。儿童肾发育尚未完全，肾小球通透性更高，更容易引发血尿。因此，儿童是发病的特定易感人群。本案中，患儿采用了静脉给药方式，减少了每日给药次数，并加大了一次给药剂量，最终导致患儿出现血尿。在血尿的ADR/ADE中，90%以上的血尿为静脉给药导致，而且与药物剂量、浓度、给药速度有关[11]。

4 结语

从上述分析和讨论可知，抗微生物药是被《ADR信息通报》通报较多的药物，其ADR/ADE的总病例数、严重病例数和死亡病例数也是较多的。这些被通报的抗微生物药造成的ADR/ADE主要是由不合理用药所致。这些不合理用药的原因有超适应证用药、超剂量用药、滴注速度过快等。因此，为了保证用药安全，减少和避免ADR/ADE的发生，各级医疗机构应该加强临床用药监测，密切注意《ADR信息通报》，及时了解ADR信息；同时，还要严格按照药品说明用药，避免不合理用药。

[1]国家药品不良反应监测中心.药品不良反应信息通报（第20 期）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/36756.html.2009-03.2011-07-08.

[2]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第15版.北京：人民卫生出版社2003：13-14.

[3]国家药品不良反应监测中心.药品不良反应信息通报（第2期）[EB/OL].http：//www.hlyyao.com.cn/NADR002.html.2002-07.2012-01-07.

[4]孙定人，齐 萍，靳颖华.药物不良反应[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2003：225.

[5]杨玉芳，陈龙英，周燕文，等.102例中药不良反应报告分析[C].药品不良反应监测专题研究汇编，2004：172.

[6]国家药品不良反应监测中心.药品不良反应信息通报（第24 期）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/42095.html.2009-10.2009-10-21.

[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[S].2005年版.北京：人民卫生出版社，2005：566.

[8]卓培培.儿童用药安全的思考[J].中外医疗，2009，29（22）：123.

[9]《中国国家处方集》编委会.中国国家处方集化学药品与生物制品卷[M].北京：人民军医出版社，2010：11.

[10]国家药品不良反应监测中心.药品不良反应信息通报（第9 期 ）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/11281.html.2005-09.2009-01-31.

[11]国家药品不良反应监测中心.药品不良反应信息通报（第18期）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WSOI/CL0078/35213.html.2008-12.2009-01-16.