静脉药物配置中心药师对细胞毒药品静脉给药的药学监护

余红玲

（南京医科大学附属苏州医院，江苏苏州 215001）

静脉药物配置中心药师对细胞毒药品静脉给药的药学监护

余红玲＊

（南京医科大学附属苏州医院，江苏苏州 215001）

目的：减少细胞毒药品给药差错，指导临床合理用药。方法：从用药合理性、不良反应预防、药物配置过程、药品储存等4个方面阐述细胞毒药品静脉给药的药学监护内容。结果与结论：静脉药物配置中心药师通过对细胞毒药品静脉给药浓度、剂量、滴注速度、给药时序、药物相互作用、不良反应预防、药物的配置过程以及药品的储存等方面进行监护，可对预防给药差错、提高临床疗效、降低不良反应的发生率和严重程度起到积极作用，提高临床用药安全性和合理性。

静脉药物配置中心；细胞毒药品；静脉给药；药学监护

化疗已成为恶性肿瘤综合治疗三大主要治疗手段之一。而细胞毒药品仍是化疗的主要药物，其静脉给药是临床治疗的常用途径。减少细胞毒药品静脉给药的不良反应、确保临床疗效、加强对细胞毒药品静脉给药的药学监护，是静脉药物配置中心（PIVAS）药师的一项重要工作。本文拟根据笔者在PIVAS的工作经验，对PIVAS药师如何进行药学监护进行分析和总结。

1 用药合理性监护

1.1 药物选择

肿瘤的药物治疗应在早期诊断、早期手术的基础上早期用药。临床上为提高抗癌疗效、减轻毒副作用和耐药，通常选择2种或2种以上药物进行联合化疗。联合用药应从药物敏感性、药物作用机制、作用时相、药物毒性等几个方面考虑。组成化疗方案的各个药物应该是单独使用时对该种肿瘤有效，且作用机制、作用时相、毒性类型不同[1]，可发挥协同作用而不致使毒性增加。

1.2 给药剂量

在进行抗肿瘤治疗时，临床医师会根据患者的病种、病情和健康状况选择合适的给药方案，或采用小剂量短期连续给药，或采用大剂量间歇给药。肿瘤处于慢性或稳定阶段时，不宜激烈用药；早期阶段且患者健康情况良好时，宜大剂量间歇给药。细胞周期特异性药物仅对细胞增殖周期敏感，开始用药时对肿瘤细胞的杀伤能力与剂量成正比；达到一定剂量后，由于敏感细胞被杀灭，正比关系消失，宜小剂量持续给药，并使有效血药浓度维持一定时间，达到最佳疗效。细胞周期非特异性药物可杀死增殖周期各期细胞，一次给药剂量大小与临床疗效呈正相关，宜一次大剂量给药[1]。但细胞毒药品在杀灭肿瘤细胞的同时，都会产生严重的不良反应。有些药品的不良反应与给药剂量密切相关。如烷化剂异环磷酰胺的泌尿系统毒性，蒽环类抗生素的心脏毒性，鬼臼毒素类、紫杉烷类、长春碱类的血液性毒性，铂类药奥沙利铂的神经毒性，均呈剂量限制性。PIVAS药师在审方时，应根据患者的病情和临床给药方案，准确计算给药剂量，对细胞毒药品的每次（日）用量和每一疗程的用药总量进行监护，实现剂量个体化，确保用药安全。

1.3 给药途径

细胞毒药品静脉给药常导致局部刺激作用、外渗物坏死以及超敏反应。腐蚀性抗肿瘤药包括蒽环类抗生素、放线菌素D、丝裂霉素C、氮芥、长春生物碱等，能引起疼痛、炎症和局部皮肤的发疱、组织坏死，宜选择静脉注射途径给药。皮肤脱落症药物包括顺铂、奥沙利铂、多西他赛、米托蒽醌，局部刺激性药物包括碳铂、伊立替康和鬼臼毒素衍生物，均宜选择中心静脉给药或经外周静脉插管（PICC）给药[2]。

1.4 给药浓度

给药浓度直接决定了单位时间内进入体内的药量，药量越大，稳态血药浓度越高，反之越低。血药浓度过高，会导致毒副反应，使患者不能耐受而停药；血药浓度低于有效治疗浓度时，则无治疗效果。奥沙利铂的输注浓度必须达到0.2 g·L－1以上，依托泊苷的输液浓度为0.2～0.4 g·L－1，浓度越低，稳定性越好，不良反应越少。药师应根据患者的用药量和溶媒量判断给药浓度是否合理。

1.5 静脉滴注速度

药物的化学性质、药效学和不良反应决定了药物的给药速度。长春瑞滨具有腐蚀性，滴注时间过长易出现渗漏；吉西他滨滴注时间越长，分布越深入，生物半衰期越长，但会增大药物毒性[3]。为避免上述不良事件的发生，一般宜采用快速静脉输注的方式给药，药物须用输液100～250 mL稀释后，提示临床在12～30 min内快速滴完。而依托泊苷、氟尿嘧啶则要缓慢静脉滴注，滴速越慢，疗效越好，且毒副反应较轻。

1.6 给药时序

1.6.1 联合化疗时，用药顺序不同可直接影响化疗效果。细胞毒药品使用顺序主要是以细胞增殖动力学为理论基础。增长缓慢的实体瘤，一般先使用周期非特异性药物，后使用周期特异性药物。而倍增迅速的肿瘤如白血病，则先用作用于S期或M期的周期特异性药物，再用周期非特异性药物[1]。

1.6.2 药动学也对毒性药物使用顺序起决定作用。紫杉烷类、异环磷酰胺、依托泊苷、培美曲塞二钠与顺铂合用时，应先于顺铂使用；若先使用顺铂，可使前者肾清除率下降，加重其毒性。紫杉烷类能降低蒽环类药的代谢率、增加骨髓毒性，二者合用应先用蒽环类，24 h后再用紫杉醇[4]。

1.6.3 从外渗物对组织损伤的程度看，应先注入非腐蚀性药；如果均为腐蚀性药，则先注入稀释量最少的一种，并以生理盐水或葡萄糖注射液冲洗管道。

1.7 药物相互作用

1.7.1 配伍禁忌。包括药物与溶媒、药物与药物配伍。吡柔比星、奥沙利铂、高三尖杉酯碱、紫杉醇脂质体等只能用葡萄糖注射液溶解和稀释，表柔比星、博来霉素、奈达铂、吉西他滨、依托泊苷等只能用氯化钠注射液溶解和稀释。多数抗肿瘤药的化学结构及其制剂的辅料成分较复杂，其理化性质和药效易受影响，应单独使用；并在给予一种药后，静脉滴注适量葡萄糖注射液或氯化钠注射液冲洗管道，然后再给予另外一种药，以免发生配伍反应。紫杉醇、替尼泊苷注射剂溶媒中含乙醇和聚氧乙基代蓖麻油，可使输液装置中的增塑剂二乙基己基邻苯二甲酸酯浸出而增加毒性，须使用一次性非聚氯乙烯（PVC）材料的输液瓶和输液管输注。

1.7.2 药效学相互作用。细胞毒药品对胃肠道黏膜有损伤，可导致其他口服药的吸收降低或增加；其产生的免疫抑制作用能降低疫苗的反应，可能导致给予活体疫苗后出现全身感染。许多抗肿瘤药还是细胞色素P450异构酶的抑制剂，与其他酶诱导剂或酶抑制剂合用，将使药物效能降低或增加毒性[2]。

2 不良反应的预防和治疗

细胞毒药品对组织的选择性差，使用时会出现毒副作用。采取一定的预防措施或相应的辅助用药方案，可以减轻甚至避免不良反应，增加患者的用药依从性。

2.1 胃肠道反应

2.1.1 恶心呕吐是抗肿瘤药产生的急性反应，通常是患者停止治疗的主要原因。有效控制急性呕吐非常重要。对于高度致吐药包括顺铂、氮芥、大剂量环磷酰胺、达卡巴嗪、放线菌素

D等引起的急性呕吐，可用一种5-羟色胺3受体拮抗药（格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼）联合地塞米松和神经激肽1受体拮抗药阿瑞吡坦预防，必要时可加用劳拉西泮；对于中度致吐药包括卡铂、中剂量环磷酰胺、多柔比星、表柔比星、伊立替康、大剂量甲氨蝶呤和奥沙利铂等引起的急性呕吐，可用地塞米松预防；对于低度致吐药包括依托泊苷、氟尿嘧啶、小剂量甲氨蝶呤和紫杉烷等引起的急性呕吐，可用地塞米松或甲氧氯普胺预防；对于极低度致吐药包括博来霉素、氟达拉滨和长春花碱类引起的急性呕吐，一般无需常规预防，必要时可用吩噻嗪类（丙氯拉嗪）或甲氧氯普胺预防[2]。

2.1.2 腹泻。其代表药盐酸伊立替康可导致急性腹泻，通常使用阿托品治疗和预防。而迟发性腹泻呈剂量限制性毒性，甚至是致命的，可采用补充液体和电解质、高剂量的洛哌丁胺治疗，必要时口服氟喹诺酮类药。

2.2 骨髓抑制

除博来霉素外，细胞毒药品均有不同程度的骨髓抑制副作用，主要症状有贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少。一般情况定期检查血常规并给予补肾、补气养血的中药进行辅助治疗，严重者可给予造血因子。贫血患者可用重组人红细胞生成素联合铁剂、叶酸、维生素B12治疗，禁用铝制品。白细胞减少、中性粒细胞减少可用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒细胞集落刺激因子（G-CSF），但不宜与化疗药同时使用，应于化疗结束后24～48 h使用，否则会加重骨髓毒性。

2.3 高尿酸血症

环磷酰胺、阿糖胞苷、大剂量甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病，导致肿瘤溶解综合征。可给予大量补液、碱化尿液及（或）别嘌醇预防。

2.4 心肺毒性

高剂量环磷酰胺或异环磷酰胺、中剂量或高剂量阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、蒽环类抗生素、米托蒽醌具有明显的心脏毒性。给药期间宜同用大剂量维生素C、E或辅酶Q10清除自由基，并通过控制化疗给药总量和静脉滴注速度，以降低心脏毒性。博来霉素长期用药会导致肺纤维化，其用药总量不应超过400 mg，并采取静脉输注给药途径；若出现肺毒性，予右旋糖酐静脉滴注或给予激素治疗。

2.5 泌尿系统反应

环磷酰胺、异环磷酰胺可导致严重的出血性膀胱炎。应鼓励患者多喝水，当大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。累积性及剂量相关性肾功能不全是顺铂的主要限制性毒性，顺铂每日剂量不宜超过90 mg·m－2，同时应水化利尿，减少肾毒性。

2.6 神经毒性

铂类、长春碱类、紫杉醇、中剂量或大剂量阿糖胞苷可导致严重的神经系统毒性。可服用维生素B1、B6和烟酰胺，或给予肾上腺皮质激素减轻症状。滴注奥沙利铂时，应当注意保暖，勿接触冷食、冷水和冷的物体。

2.7 过敏反应

门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇、鬼臼毒素类药极易出现过敏反应。严重者可出现呼吸困难、低血压、胸痛、发热等症状，甚至因过敏休克而死亡。门冬酰胺酶须于皮试阴性后使用；博来霉素于用药前1 h口服氯苯那敏、吲哚美辛和地塞米松；鬼臼毒素类药应控制给药浓度和滴速；紫杉醇给药前应口服地塞米松或苯海拉明并静脉注射西咪替丁，以预防过敏反应发生。

3 药物配置过程的监护

3.1 配液时应严格遵守操作规程

一是为了防止微粒污染，二是防止工作人员配置时接触或吸入药液而产生生物学危害。所有被用于配液的物品和空安瓿，应全部按标准操作程序弃置。

3.2 注意有些药物在配置时有特殊要求

包括铂类药、多西他赛、替尼泊苷、紫杉醇脂质体、蛋白结合紫杉醇在配置时都有特殊要求。在配置前应仔细阅读药品说明书，严格按操作要求配置。

3.3 配液时需按一定浓度比例配制和稀释

这是为了防止因溶媒过少导致药物溶解不完全，或已配置完成的预注射液在加入输液时因局部浓度过高产生沉淀。

3.4 合理安排配置时间

PIVAS的工作模式使药物配置到临床使用等待时间延长。药师应根据临床给药时序和药品的稳定性，合理安排配置批次，并规定临床在有效时间内用完，以保证药品质量和治疗效果。稳定性差的药品（如达卡巴嗪）宜现配现用。

4 药品储存的监护

PIVAS所有细胞毒药品作为高危药品应单独管理和摆放。储存药品的药架（柜）、冰箱和化疗医嘱标签都有“细胞毒药品”标志，易混淆药品也有“易混药品”标志。库管人员要每日做好销量统计，如有账物不符，需立即查明原因。化疗医嘱输液由专人统一调配和核对，严防差错事故。

总之，PIVAS药师需要从用药合理性、不良反应预防、药物配置过程、药品储存等方面对细胞毒药品静脉给药予以重视，以减少给药差错率，降低不良反应发生率和严重程度，提高患者用药依从性和安全性，从而对临床规范使用细胞毒药品起到积极的推动作用。

[1] 谢惠民，常 明，赵志刚.合理用药[M].第5版.北京：人民卫生出版社，2008：705-706.

[2] [英]希恩·C·斯威曼，著.李大魁，金有豫，汤 光，等译.马丁代尔药物大典[M].第35版.北京：化学工业出版社，2008：505-619.

[3] 陆国椿，胡夕春，胡晓文，等.抗肿瘤药物的联用与辅用[M].第1版.北京：人民卫生出版社，2009：50-52.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知（化学药和生物制品卷）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2011：874-924.

Pharmaceutical Care for Intravenous Administration of Cytotoxic Drugs by PIVASPharmacists

YU Hong-ling
（The Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Suzhou 215001，China）

OBJECTIVE：To reduce medication error of cytotoxic drugs，and to guide clinical rational drug use.METHODS：Pharmaceutical care for intravenous administration of cytotoxic drugs was interpreted in terms of rationality of drug use，ADR prevention，drug configuration process and drug storage.RESULTS&CONCLUSION：PIVAS pharmacists provide pharmaceutical care in terms of concentration of cytotoxic drugs，dosage，dripping speed，medication time and orders，drug interaction，ADR prevention，drug configuration process and drug storage.It plays positive role on preventing medication error，improving clinical efficacy，reducing the incidence and severity of ADR and promoting the safety and reasonability of clinical drug use.

PIVAS；Cytotoxic drug；Intravenous administration；Pharmaceutical care

R952

B

1001-0408（2012）46-4399-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.30

2011-11-05

2012-04-11）

＊主管技师。研究方向：临床生化。电话：021-61578112。E-mail：Chenjian802@hotmail.com

#通讯作者：主任药师，教授。研究方向：医院药学、临床药学。电话：021-67685150。E-mail：huangzhongyi@shetel.net.cn