决奈达隆治疗心房颤动的临床研究进展

徐建华，邹颖（1.江苏海安县人民医院，江苏海安6600；.江苏省人民医院，南京10000）

心房颤动（简称房颤）是一种常见的心律失常疾病，据统计，我国30岁以上人群，房颤患病率为0.77%，随着年龄而增加，男性高于女性（0.9%∶0.7%）。引起房颤的疾病主要包括高血压、冠心病、瓣膜性心脏病、自发性扩张型心肌病、心力衰竭[1]。胺碘酮是目前房颤治疗中总体疗效最有效的药物，但由于心脏外副作用限制了其使用:其在治疗房颤时，对心脏的副作用少，且少有尖端扭转型室速的危险；但长期应用胺碘酮的不良反应较多，其中以甲状腺及肺部不良反应为主，上述不良反应与其结构中的碘关系密切[2]。通过对胺碘酮结构修饰得到新的抗心律失常药决奈达隆（Dronedarone）。

决奈达隆已于2009年7月被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，2009年在欧盟批准上市，也是10年来首个在欧盟获准的抗心律失常新药。决奈达隆即将在中国上市，故本文对决奈达隆的药动学及在临床试验的研究进展作一综述，为决奈达隆治疗心房颤动提供理论基础。

1 决奈达隆的结构

决奈达隆即N-[2-丁基-3-[4-[3-（二丁氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺，它是为了减少非心脏不良反应而通过对胺碘酮进行结构修饰得到的苯并呋喃的衍生物。其去掉了胺碘酮中的碘原子，以减少甲状腺及其他器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，从而缩短药物的半衰期，减少药物的组织蓄积作用和可能的神经毒性[3]。

2 决奈达隆的药动学

决奈达隆口服给药后大约70%～94%被吸收，但是由于肝脏首关效应，使得决奈达隆的生物利用度＜5%；如与高脂肪食物同服，生物利用度能提高3倍，达到15%左右。每天2次，每次400 mg（推荐剂量）持续口服给药，大约7 d（4～8 d）达到稳态血药浓度85～150 ng·mL－1。决奈达隆绝大部分在肝脏中通过细胞色素P450酶代谢；主要通过粪便排泄，大约6%通过尿液排泄。单次给药，决奈达隆的消除半衰期为13～19 h。而维持推荐剂量的口服给药的消除半衰期为27～32 h。推荐剂量的长期给药，完全清除大约需要2周[4]。而胺碘酮的长期服药终末血浆消除半衰期可达40～55 d[2]。

3 已完成的临床试验

目前，已有的5个对决奈达隆的有效性和安全性进行的随机、对照研究的Ⅲ期临床试验如下:

ATHENA[5]是决奈达隆对房颤患者发生心血管事件的影响试验，研究主要对决奈达隆（400 mg，bid）对房颤/房扑患者由于心血管疾病被迫住院的发生率或各种原因引起的死亡率进行了研究。其为双盲、平行、安慰剂对照性试验，在37个国家的550多个地点展开，共纳入了4 628名患者。决奈达隆组（400 mg，bid）2 301例，安慰剂组2 327例，平均随访21个月。评价初期终点是由于心血管事件或死亡首次住院。二期终点是任何原因的死亡、心血管源性死亡及由于心血管事件住院。结果:出现首次终点的决奈达隆与安慰剂组分别为31.9%和39.4%（P＜0.001）。这个结果主要包括由于心血管事件的首次住院率（决奈达隆29.3%vs.安慰剂36.9%，P＜0.001），加上心血管事件引起的死亡（决奈达隆2.7%vs.安慰剂3.9%，P＝0.03）。决奈达隆与安慰剂组出现不良反应率分别为72%和69.3%（P＝0.048），决奈达隆组（心动过缓、QT间期延长、腹泻、恶心、皮疹以及血清肌酐水平的增高）明显高于安慰剂组。

EURIDIS/ADONIS[6]在欧洲接受决奈达隆的房颤/房扑患者维持窦律的试验（EURIDIS）和在美国-澳大利亚-非洲接受决奈达隆的房颤/房扑患者维持窦律的试验（ADONIS），是2个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。其评估决奈达隆（400 mg，bid）对患者房颤转复后（电复律、药物转复或自动转复）维持窦性心律的有效性。一共1 237名患者，随机分配到安慰剂组409例和决奈达隆组828例，为期12个月。评判标准是首次发生房颤/房扑的时间。结果:在2组（EURIDIS和ADONIS）试验中房颤再复发中位数天数，决奈达隆组为116 d而安慰剂组为53 d；决奈达隆组和安慰剂组房颤的复发率分别为64.1%和75.2%（P＜0.01）。决奈达隆能减少房颤转复后的再复发的发生率。事后研究发现EURIDIS试验中，决奈达隆组（21.2%）比安慰剂组（31.2%）能够降低再住院率和死亡率（P＝0.02），而在ADONIS试验中没有发现（24.5%vs.29.8%，P＝0.22）。不良反应2组相似，血清肌酐水平升高在决奈达隆组和安慰剂组有显著差异（2.4%vs.0.2%，P＝0.004）。

ANDROMEDA[7]研究决奈达隆对重度心力衰竭患者抗心律失常降低死亡率研究，是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对象有心力衰竭症状和左心室收舒功能不全的患者。新的或症状加重的住院患者（心功能Ⅱ级和Ⅲ级）分别接受决奈达隆（400 mg，bid）和安慰剂，来测定其是否降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。尽管研究者当初计划1 000名患者、跟随至少12个月，但在只有627名患者（决奈达隆组310例，安慰剂组317例）、随访中位数天数2个月，就被安全监测委员会建议提前终止。原因是决奈达隆组25例（8.1%）死亡，安慰剂组12例（3.8%）死亡，其中因心力衰竭症状加重而死亡的，决奈达隆组10例，安慰剂组2例。因此提示决奈达隆在中重度心力衰竭患者中是不安全的。这个研究表明，尽管决奈达隆组死亡率增加，但这2组之间终点事件的发生并无显著性差异。

ERATO[8]评估决奈达隆在持续性房颤患者中心室率控制的有效性和安全性，是一项随机、双盲、多国性的研究。共174例持续性房颤患者，决奈达隆组85例（400 mg，bid）和安慰剂组89例，持续给药6个月。结果在治疗第14天，决奈达隆组与安慰剂组相比，24 h的平均心室率显著降低，每分钟减少11.7次（P＜0.001）；对患者最大运动量期间心室率测量，决奈达隆组比安慰剂组24 h平均降低24.5次/min（P＜0.001），并且不降低患者的活动耐量。决奈达隆与其他抗心律失常药（β受体阻滞药、钙拮抗药、地高辛）合用，也能有效地降低心室率，具有良好的耐受性，未发现器官毒性和致心律失常。因此，在这个短期研究中，决奈达隆在持续性房颤患者中能有效控制心室率，与其他抗心律失常药合用未发现器官毒性和心律失常。这个试验显著的不良反应为胃肠道反应，连续6个月的治疗中，没有加重心力衰竭（心功能Ⅰ、Ⅱ级），没有发现甲状腺和肺纤维化的不良反应。

DIONYSOS[9]研究的决奈达隆与胺碘酮在房颤患者中维持窦性心律的安全性与有效性，是一项随机、双盲试验。504例患者随机分为决奈达隆组249例，胺碘酮组255例。患者接受治疗，以决奈达隆（400 mg，bid）和胺碘酮（600 mg，qd，治疗28 d后改为200 mg，qd）治疗至少6个月。评价主要终点是治疗失败，包括房颤复发或因不能耐受、缺乏疗效停药。在12个月后，出现主要终点结果的，决奈达隆组为75.1%，胺碘酮组为58.8%（P＜0.0001），其中主要是房颤再复发（决奈达隆组为63.5%，胺碘酮组为42.0%）和由于不能耐受或缺乏疗效停药的（奈达隆组为10.4%，胺碘酮组为13.3%）。胺碘酮发生的甲状腺功能异常和神经系统事件（睡眠障碍和震颤）远大于决奈达隆，而决奈达隆出现的胃肠道反应远大于胺碘酮（12.9%vs.5.1%）。整个研究期间，通过检测国际标准化比值（INR）衡量华法林，在胺碘酮组相当多的的患者INR超出治疗范围（INR＞4.5），需频繁调整华法林剂量，而决奈达隆组无需如此。此外，出血事件胺碘酮组（11.4%）显著高于决奈达隆组（5.6%）[10]。因此胺碘酮能够显著增加华法林抗凝作用，增加出血风险，而决奈达隆与华法林没有发现相互作用。

4 正在进行的临床试验

目前，有4个决奈达隆的多中心、随机、双盲试验临床研究正在招募患者，预计在1～3年内完成。ELECTRA[10]是对500名转复后持续性房颤患者，评价在6个月中，决奈达隆组和安慰剂组之间房颤复发率。AFRODITE[11]是评价已接受1周以上心率控制药物（β受体阻滞药、钙通道阻滞药或地高辛）治疗的持续性房颤患者中加服决奈达隆对心率控制的影响。HESTIA[12]是决奈达隆在装有永久性心脏起搏器的持续性房颤患者中的效果研究。PALLAS[13]研究决奈达隆在持续性房颤中标准治疗的结果，研究的目的是评价决奈达隆预防心血管事件和高危的持续性房颤患者心血管事件的住院率或死亡率。

5 结论[14～16]

通过对上述几个已完成的临床试验回顾分析可知，决奈达隆能够降低房颤患者的房颤复发率和心血管相关的住院率，维持窦性节律[5，6，8]；决奈达隆在疗效上不如胺碘酮，但比胺碘酮安全。这与Piccin等[16]的临床试验的荟萃分析（包括DIONYSOS）结果一致。决奈达隆最常见的不良反应是胃肠道反应包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐和消化不良[5，8，9]；类似于其他Ⅲ类抗心律失常药，可延长患者的QT区间、心动过缓等[14]；可致血清肌酐水平的升高[5，6]，但可逆；抑制肾小管分泌，影响肾小球滤过率，不推荐与有肾毒性药物联用[15]。决奈达隆在重度心力衰竭（心功能Ⅳ级）或有过失代偿的中度心力衰竭（心功能Ⅱ级或Ⅲ级）患者中是禁用的[7]。决奈达隆无明显甲状腺和肺毒性，与华法林没有发现相互作用。

因此，我们选择决奈达隆治疗房颤的关键是针对合适的患者，确保最有效的治疗。对于胺碘酮不能耐受的患者使用决奈达隆要考虑患者的危险因素、合并用药、临床状态和不同抗心律失常药物相互作用。决奈达隆在房颤中的应用还需更多的长期临床试验来证实其安全性和有效性。

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