脑梗死患者血清抵抗素水平与超敏C反应蛋白的相关性

岳 红， 杨 波， 赵仁亮

抵抗素(resistin)是近年来发现的一种与胰岛素抵抗密切相关的多肽类激素，由 Steppan等［1］于2001年在研究抗糖尿病药物噻唑烷二酮(TZDs)的作用机制时首次报道。抵抗素在动脉粥样硬化性疾病中的作用机制也在进一步研究之中。

本研究通过检测急性动脉粥样硬化性脑梗死患者血清抵抗素与超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平变化，探讨二者在脑梗死发病中的相互作用，为脑血管病的防治提供理论依据和临床指导。

1 研究对象与方法

1．1 对象 (1)脑梗死组:82例，其中男48例，女34例，年龄42～80岁，平均(61．2±12．3)岁。诊断符合全国第四届脑血管病学术会议修订的动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的诊断标准，均为前循环脑梗死，发病72h内入院。既往有明确的糖尿病、心肌梗死、心功能不全、甲状腺疾病、胰腺疾病、恶性肿瘤、肝肾功能不全史以及近期感染、妊娠患者及自身免疫性疾病者均排除在外。(2)健康对照组:50例，其中男29例，女21例，年龄45～78岁，平均(58．1±10．3)岁。为同期健康体检者，排除心脑血管病、糖尿病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤及新近发生感染性疾病。对所有研究对象均做标准的身高、体质量、腰围、臀围、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)的测量，并计算体质量指数(BMI)及腰臀比(WHR)。

1．2 方法 脑梗死患者于入院次日清晨、对照组在任意天清晨空腹肘静脉采血6ml，分两管。一管立即加入含有EDTA-Na2和抑肽酶的试管内，充分混匀后离心(3000r/min，0 ～4℃，10min)，取上清－70℃冻存待测血清抵抗素、瘦素、胰岛素(FINS)。另一管送检超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血糖和血脂。计算定量胰岛素敏感性检测指数(quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI)［2］:QUICKI=1/［lg空腹血清胰岛素(mIU)/L+lg空腹血糖(mg/dl)］。血清抵抗素浓度、瘦素浓度采用ELISA法测定，试剂盒分别购自美国phoenix pharmaceuticals Inc和美国DSL公司。胰岛素水平采用放射免疫法测定。hs-CRP、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均采用全自动生化分析仪测定。

2 结果

2．1 脑梗死组和正常对照组临床基线资料的比较 两组的年龄和BMI的差异无统计学意义(P＞0．05)，脑梗死组的 WHR、SBP和 DBP均明显高于正常对照组(P＜0．01)(见表1)。

2．2 脑梗死组和正常对照组血清抵抗素、hs-CRP的比较 脑梗死组血清抵抗素和hs-CRP均明显高于正常对照组(P＜0．05)(见表2)。

2．3 血清抵抗素水平与hs-CRP的单因素相关性分析 对全部受试者的血清抵抗素水平与hs-CRP进行单因素相关性分析显示，抵抗素与hs-CRP呈显著正相关(r=0．252，P＜0．05)。

2．4 抵抗素影响因素的多元逐步回归分析以抵抗素为因变量，其他所有观察指标为自变量对脑梗死组进行多元逐步回归分析，结果显示，抵抗素与hs-CRP、BMI、SBP、LDL-C 呈显著正相关(P＜0．05)，而与 HDL-C、QUICKI呈显著负相关(P＜0．05)(见表3)。

表1 两组基线资料的比较

表2 两组血清抵抗素和hs-CRP的比较(±s)

表2 两组血清抵抗素和hs-CRP的比较(±s)

观察指标 对照组(n=50) 脑梗死组(n=82) t值 P值抵抗素(μg/L)hs-CRP(mg/L)28．34 ±6．32 3．24 ±1．06 39．46 ±11．65 7．53 ±2．87 6．209 10．144 0．000 0．000

表3 抵抗素影响因素的多元逐步回归分析

3 讨论

3．1 抵抗素的生理功能与调节因素 抵抗素属于富含半胱氨酸的RELM(resistin like molecules)/FIZZ分泌蛋白家族，在人体的编码序列定位于19号染色体上。循环中的抵抗素主要以三聚体和六聚体存在，在生物体中起主要生理功能的是低聚体形式。抵抗素的表达具有组织特异A性，人类抵抗素表达水平最高是在骨髓，外周血单核(PMBC)/巨噬细胞高表达抵抗素基因，巨噬细胞浸润的AS动脉瘤可检测到抵抗素的分泌［3］，提示其与AS的相关性。

作为脂肪因子，抵抗素复杂的生理功能受到了国内外研究者的共同关注。抵抗素是脂肪细胞分化成熟的反馈调节因子，并与IR及糖尿病的发生密切相关［1］。糖尿病人体内抵抗素水平显著升高;db/db小鼠血浆抵抗素水平上调［1］;对由饮食诱导的肥胖、IR、高血糖小鼠使用抵抗素抗体中和治疗后，观察到血糖的降低和胰岛素敏感性显著提高。多种因素对于抵抗素具有调节作用。除葡萄糖、胰岛素及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)外，多种炎症相关细胞因子与抵抗素的表达水平相关，提示抵抗素是连接 IR 与炎症的纽带［4～7］。

3．2 急性脑梗死患者血清抵抗素水平的变化本研究测定动脉粥样硬化性脑梗死及正常对照者的血浆抵抗素水平，发现脑梗死组显著高于对照组，提示抵抗素可能在脑梗死发生和发展过程中发挥着重要的作用，结论与以往研究一致［8，9］。大量流行病学资料显示，抵抗素与动脉粥样硬化具有相关性。作为一种促炎因子，抵抗素可以通过导致内皮功能失调，促平滑肌增殖迁移，促巨噬细胞的脂质沉积，导致脂质代谢紊乱等途径，促进动脉粥样硬化的发生与发展［4］。抵抗素具有抵抗胰岛的作用，机制可能是与胰岛素敏感组织上的受体结合，对胰岛素信号通路上的多个位点起作用。基因重组的抵抗素能降低胰岛素激发的脂肪细胞的糖摄取及胰岛素的敏感性;体外细胞学试验显示，抵抗素可使胰岛素诱导的脂肪细胞5T3-L1对葡萄糖的摄取减少，而抵抗素抗体则起相反作用。抵抗素与脂肪分泌的另一种多肽类激素瘦素联合影响机体的能量代谢和平衡，可能是联系心脑血管功能和代谢功能之间的桥梁，并通过其参与脑梗死的发生［8］。

3．3 脑梗死患者血清抵抗素水平与超敏C反应蛋白的关系 CRP是一种能与肺炎球菌荚膜C多糖物质反应的急性期反应蛋白，目前被公认为是与动脉粥样硬化关系密切的炎症标志物［10］。CRP的传统测定方法因缺乏较高的灵敏度己不足以预测心脑血管事件的危险，随着检验技术的发展以及新的仪器和相关试剂的出现，目前临床常规CRP的测定不仅能定量而且能够达到微量快速，在低浓度CRP测定范围内有很高的准确度。近年报道的胶乳增强的免疫散射比浊法、免疫透射比浊法和免疫发光法等检测低限可达0．005～0．1Omg/L，用这些方法所进行的CRP的测定称为超敏C反应蛋白(hs-CRP)。

临床研究表明，CRP水平的增高与急性脑梗死的发生有关，急性脑梗死患者血清CRP水平显著高于正常对照组，血清CRP浓度升高将预示着脑卒中或血管斑块的不稳定，直接发挥致炎作用而影响脑梗死的病情和预后［11，12］。CRP水平增高与急性脑梗死病情严重程度之间的关系已有报道［11，13］。许多大规模前瞻性研究支持hs-CRP为心、脑血管疾病独立危险因子，内科医生健康研究(PHS)［14］入选健康男性1086例，测定hs-CRP基线水平，随访5年中，出现心肌梗死、卒中、静脉血栓形成的543例，未出现上述事件的543例男性作为对照。结果表明:在吸烟和非吸烟hs-CRP基线水平皆为预测脑梗死和心肌梗死独立且强有力的预测因子;与其他传统及新出现的危险因素相比，hs-CRP预测未来心、脑血管危险价值更好，而联合hs-CRP和TC/HDL-C比值进行危险分层则更有价值。Paul M认为“如果你的目的是确定患者发生心脑血管疾病风险有多高，那么hs-CRP试验加上标准胆固醇筛选，将很可能大大提高你的诊断能力”［15］。

本研究结果显示，脑梗死组的血清hs-CRP浓度明显高于对照组，差异有统计学意义，进一步证实hs-CRP与脑梗死有关，与以往研究结果相符。其原因可能是动脉粥样硬化是炎症性疾病，长期慢性炎症刺激导致局部白细胞或血小板对内皮细胞黏附性和通透性的增加，促使血凝，诱导产生血管活性因子和细胞因子等，导致CRP合成增多，内皮细胞损害，使扩血管物质释放减少，从而增加内皮细胞与血小板和白细胞的黏附，导致血管病变和血栓形成。

本研究还对抵抗素的诸多影响因素进行了多元逐步回归分析，hs-CRP仍被列入回归方程。血清抵抗素浓度与hs-CRP浓度呈明显正相关，其原因可能是肥大的脂肪细胞分泌IL-6增多(CRP主要由IL-6诱导肝合成)，而IL-6认为是最具有内分泌特征的细胞因子，可增加急性炎症反应产物而促进动脉粥样硬化。Morrow等［16］研究表明，BMI≥30的患者CRP水平是BMI≤25患者的两倍。脂肪细胞通过CRP介导分泌的抵抗素与免疫系统密切相关，组成内分泌和免疫网络，可能与糖代谢和心脑血管病的发生和发展有关。

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