瑞芬太尼诱发痛觉过敏的定量感觉测定及右美托咪定的预防作用

王小慧，王 俊

瑞芬太尼是一种人工合成的超短效μ阿片受体激动剂，具有起效快，作用时间短，且长时间输注或反复注射后无蓄积等特点，因此，在临床上受到越来越广泛的应用。但长期大量应用阿片类药物会引起机体对急性疼痛的敏感性增加，或者加重现有的疼痛，称为阿片类药物诱发的痛觉过敏(Opioid-Induced Hyperalgesia，OIH)［1-3］，其产生与阿片类药物的药代动力学特点关系密切，瑞芬太尼独特的药代学特点使其较其他麻醉药物更易诱发痛觉过敏，称为瑞芬太尼诱发的痛觉过敏(Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH)［4］。Joly等［5］发现，大剂量瑞芬太尼可增加术后创口痛觉敏感性及术后吗啡的用量。这不仅增加了患者的痛苦，而且给术后镇痛带来很大困难。本研究采用Von Frey纤毛测定仪(Stolting公司，美国)，通过定量感觉实验，测定手术前后患者身体特定部位的机械性痛阈值，为临床判断RIH的发生提供客观依据。同时，本研究进一步观察了右美托咪定对RIH的抑制作用，为临床预防RIH的发生提供有效的治疗手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料 择期行腹腔镜胆囊切除术患者40例，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄23～63岁。随机分为观察组和对照组，每组20例。排除标准:急性心血管疾病和不稳定性高血压、心律失常、肝肾功能明显异常、慢性疼痛病史、药物和酒精滥用史、精神疾病史、对阿片类药物有禁忌。

1.2 麻醉方法 术前1天访视患者，详细介绍视觉模拟评分(VAS)及Von Frey纤毛法行定量感觉试验的测定方法，取得患者知情同意并配合。入室后开放静脉，监测无创血压(平均动脉压，MAP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)、脑电双频指数(BIS)。麻醉诱导前20 min，右美托咪定0.5 μg/kg加生理盐水配制成20 mL，予观察组20 min恒速输入，对照组给予等量生理盐水。麻醉诱导依次静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg、瑞芬太尼1 μg/kg(注射时间超过 1 min)、依托咪酯0.2 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg后，置入4号喉罩后行机械通气，术中调整呼吸机参数维持呼气末二氧化碳(PETCO2)至35～45 mmHg。术中麻醉维持:两组均采用全凭静脉麻醉，瑞芬太尼以0.1～0.4 μg/(kg·min)恒速输注至术毕，丙泊酚4～6 mg/(kg·h)恒速输注至手术结束前5 min，术中根据血压、心率及BIS值调整药物剂量，维持MAP在基础值±30%、HR在基础值±15%内，必要时给予血管活性药，维持BIS值在40～60之间。两组患者均于胆囊切除后给予舒芬太尼0.1 μg/kg、盐酸托烷司琼5 mg缓慢静脉注射(注射时间超过30 s)。术毕待BIS值恢复至70以上时，唤醒患者，待自主呼吸恢复次数＞12次/min、SpO2持续在95%以上、PETCO2＜45 mmHg，并可以对医生指令做出回应时拔除喉罩。拔管后在术后恢复室停留1 h，询问患者疼痛情况，要求镇痛时给予舒芬太尼5 μg/次。所有患者均不予肌松拮抗剂、阿片拮抗剂和催醒药物，均未使用术后镇痛泵。

1.3 监测项目 (1)术中瑞芬太尼和丙泊酚输注总量;(2)血管活性药使用情况;(3)唤醒时间，拔管时间;(4)拔管后5 min行为疼痛评分;(5)拔管后10 min Ramsay镇静评分;(6)拔管后30 min、1 h、2 h、24 h痛觉VAS评分;(7)手术侧和非手术侧皮肤的基础痛阈值及拔管后30 min、1 h、2 h、24 h双侧皮肤的机械痛阈值;(8)术后24 h内要求镇痛的例数;(9)拔管后24 h内麻醉并发症(恶心、呕吐、寒战、呼吸抑制等)。

1.4 痛阈值测定的定量感觉试验 术前，嘱患者仰卧闭眼，平静呼吸，注意力集中，室温保持在18～24℃之间，且保持室内安静。以3.84(0.6 g) Von Frey纤毛开始测定。测定方法:纤毛尖端与手术侧(剑突下与右锁骨中线和右侧肋缘交点连线的中点)皮肤成直角接触后，继续推进直到纤毛弯曲，维持1.5 s，如患者感觉有触碰而“不疼”，则按顺序更换力度较大的纤毛测定，直到患者回答“疼”;如患者回答“疼”，则更换力度较小的纤毛进行测定，直到患者回答“不疼”。记录与“不疼”最邻近的“疼”时的纤毛值，此为患者的基础痛阈值。以相同方法测定非手术侧(左前臂内侧)皮肤基础痛阈值。标记基础痛阈值的测定位置，术后特定时间点在相同位置以相同方法进行重复测定。

1.5 统计学方法 SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，数据比较采用t检验;计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、体重指数(BMI)、ASA分级、麻醉时间、手术时间差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

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2.2 两组患者术中药物使用、唤醒时间、拔管时间、术后镇痛及并发症比较 两组患者术中瑞芬太尼用量差异无统计学意义，观察组丙泊酚用量较对照组少(P＜0.05);与对照组比较，观察组患者唤醒时间、拔管时间提前(P＜0.05);观察组术后24 h内要求镇痛的例数少于对照组(P＜0.05);两组患者术后恶心、呕吐、寒战及呼吸抑制发生率的差异无统计学意义。见表2。

表2 两组术中药物使用、唤醒时间、拔管时间、术后镇痛及并发症比较(±s)

表2 两组术中药物使用、唤醒时间、拔管时间、术后镇痛及并发症比较(±s)

注:*与对照组比较，P＜0.05

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2.3 两组患者行为疼痛评分、Ramsay镇静评分比较 拔管后5 min观察组患者行为疼痛评分明显低于对照组;拔管后10 min观察组患者Ramsay镇静评分高于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者行为疼痛评分、Ramsay镇静评分比较(±s)

表3 两组患者行为疼痛评分、Ramsay镇静评分比较(±s)

注:*与对照组比较，P＜0.05

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2.4 拔管后两组患者VAS评分比较 拔管后30 min、1 h、24 h，两组患者VAS评分差异无统计学意义;但拔管后2 h，观察组患者VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 拔管后两组患者VAS评分比较(±s)

表4 拔管后两组患者VAS评分比较(±s)

注:*与对照组比较，P＜0.05

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2.5 两组患者痛阈值下降发生率的比较 观察组患者拔管后30 min、1 h手术侧与非手术侧皮肤痛阈值下降的发生率较对照组有明显下降(P＜0.05)，组内手术侧与非手术侧痛阈值下降的发生率差异无统计学意义。拔管后2 h、24 h痛阈值下降的发生率差异无统计学意义。见表5。

表5 两组患者痛阈值下降发生例数的比较(例)

3 讨论

Dirks等［6］研究认为，阿片类药物促使中枢敏化而致痛觉过敏，主要与脊髓背角神经元敏化，从而上调环磷腺苷(cAMP)通路激活大量NMDA受体，致大量具细胞毒作用物质如一氧化氮产生，进而通过正反馈提高神经元兴奋性有关。本研究应用Von Frey纤毛定量测定［7］手术前后手术侧和非手术侧皮肤痛阈值得出，两组患者术后30 min、1 h、2 h手术侧与非手术侧均发生了痛阈值的下降，且术后30 min、1 h下降的几率更大。手术侧痛阈值的下降可能与手术侧发生外周敏化而致对疼痛的敏感性增加有关。而非手术侧痛阈值的下降则可能与瑞芬太尼诱发中枢敏化有关。

Von Frey纤毛是由20根单位为1.65～6.65、可提供0.008～300 g力度的纤维丝组成，正常人痛阈值范围在3.84～5.07(0.6～10 g)之间。因其能够提供可重复的定量刺激，可用以评价大神经纤维的功能，在检测糖尿病病足保护性感觉丧失这一方面应用广泛。近年亦开始应用于痛觉过敏患者皮肤机械性痛阈的测定［8］。本研究中采用Von Frey纤毛定量测定手术患者的痛阈值，通过比较手术前后及手术侧与非手术侧皮肤痛阈值的变化，为痛觉过敏的发生提供了更为客观的依据，与以往单独应用VAS评分相比，二者结合则更有利于判断疼痛这种主观感觉的客观存在。

右美托咪定是一种高效和高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，为美托咪定的活性异构体，对α2肾上腺素受体的选择性更强，是可乐定的8倍。主要与分布于中枢神经和外周神经系统及其他器官组织的α2肾上腺素受体亚型α2AR结合，产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感活动和抗寒战等作用，蓝斑是其主要镇静位点，而脊髓是主要镇痛位点。本研究中在BIS监测下保持两组在相同的麻醉深度，观察组患者术中丙泊酚的用量明显少于对照组，观察组唤醒时间与拔管时间都较对照组提前，且观察组拔管后10 min Ramsay镇静评分高于对照组，认为与右美托咪定的镇静作用有关。另外，两组拔管后30 min、1 h的VAS评分差异无统计学意义，但拔管后2 h观察组VAS评分则显著低于对照组，可能与右美托咪定的镇痛及抗痛觉过敏作用有关。Koppert等［9］研究发现，可乐定与氯胺酮都能缓解瑞芬太尼诱导的痛觉缺失和输注后的痛觉过敏。Liu等［10］认为，右美托咪定能直接抑制突触传入终末释放谷氨酸、P物质、钙基因相关肽等兴奋性神经递质到脊髓背角而发挥较强的抗伤害性效应，且抑制外周初级感觉传入神经中ERK信号通路的激活，从而缓解神经病理性疼痛。两组术后24 h痛阈值及VAS评分差异无统计学意义，可能与腹腔镜手术创伤较小及右美托咪定单次应用剂量较小有关。

总之，采用Von Frey纤毛定量测定皮肤痛阈值，与以往单独应用VAS评分相比，可以为痛觉过敏的发生提供更为客观的依据。术前应用小剂量右美托咪定可降低瑞芬太尼麻醉后早期痛觉过敏的发生率和术后2 h疼痛的VAS评分，还可减少术中麻醉药的使用。

［1］ 张海龙，赵丽琴.术中应用地佐辛对丙泊酚复合瑞芬太尼麻醉恢复的影响［J］.中国医药，2011，6(12):1524-1526.

［2］ Lee M，Silverman SM，Hansen H，et al.A Comprehensive Review of Opioid-Induced Hyperalgesia［J］.Pain Physician，2011，14(2):145-161.

［3］ Li X，Angst MS，Clark JD，et al.Opioid-Induced Hyperalgesia and Incisional Pain［J］.Anesth Analg，2001，93(1):204-209.

［4］ Hansen EG，Duedahl TH，Rφmsing J，et al.Intra-operative remifentanil might influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(10):1464-1470.

［5］ Joly V，Richebe P，Guignard B，et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine［J］.Anesthesiology，2005，103(1):147-155.

［6］ Dirks J，Miniche S，Hilsted KL，et al.Mechanisms of postoperative pain:clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization［J］.Anesthesiology，2002，97(6):1591-1596.

［7］ Wilder-Smith OH，Tassonyi E，Crul BJ，et al.Quantitative sensory testing and human surgery:effects of analgesic management on postoperative neuroplasticity［J］.Anesthesiology，2003，98(5):1214-1222.

［8］ 俞红丽，董榕，薛庆生，等.瑞芬太尼对术后镇痛效果的影响［J］.上海医学，2009，32(6):498-502.

［9］ Koppert W，Sittl R，Scheuber K，et al.Differential modulation of Remifentanil induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S-ketamine and clonidine in humans［J］.Anesthesiology，2003，99(1):152-159.

［10］ Liu L，Ji F，Liang J，et al.Inhibition by dexmedetomidine of the activation of spinal dorsal horn glias and the intracellular ERK signaling pathway induced by nerve injury［J］.Brain Research，2012，1427(3):1-9.