探索性新药临床试验研究及其引发的思考

吴茂林 邓 婧

成都中医药大学附属医院肿瘤科，四川 成都 610075

在创新药物研发中传统意义上的新药临床实验Ⅰ～Ⅳ期已经为广大研发机构、科研人员所熟悉，但是2006年1月美国食品和药品管理局（FDA）公布了探索性新药临床试验指南，也称为0期临床试验，为萎靡创新药物开发时常注入动力和希望，现就其定义、指导原则及目前国际研究进展等探讨如下：

1 概念

探索性新药临床研究指的是在临床前实验完成后，Ⅰ期临床实验之前开展的在少数人群中进行的试验，评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性。又称为0期临床试验，这是从临床前实验过渡到Ⅰ期临床试验的中间环节，该研究对开发新药有重要意义，尤其是对于降低高昂的新药开发科研成本及经济成本具有重要意义。

2006年1月美国FDA公布探索性新药临床研究（exploratory investigational new drug，eIND）指南提出该概念[1]，允许使用亚临床治疗剂量或可诱发药理反应剂或微剂量在少量人群中短期内进行药物试验，用于非治疗或诊断的临床研究，因此研究可用于多种目的，例如：进一步了解作用机制与疾病治疗之间关系；提供药代动力学重要信息（包括药品生物分布）；从候选产品中筛选出最有前景的先导产品；利用各种造影技术探索产品的生物分布情况。根据目的不同，研究方法略有差异，其实探索性新药研究起源于欧洲医药品管理局（EMEA）已于2003年1月发表的“关于药品实施单次微剂量临床试验的非临床安全性试验意见书”，美国FDA将其拓展运用。

探索性新药临床研究在国内称为0期临床实验或Ⅰa期临床试验，但该研究与传统Ⅰ期临床试验的扩大剂量、安全性、最大耐受性等研究目的根本不同。按FDA的定义称为探索性新药临床研究似乎更为恰当，反映了“探索性研究”的特点，这是为进一步的Ⅰ期临床试验作指引，缩小进一步的研究范围，节约成本，因此本文使用探索性新药临床研究。

2 开展探索性新药临床实验研究的优势所在

每一种新的研究总是有其独特的优势，当前国际上一个创新药物的开发不仅耗时长、耗资巨大，尤其是肿瘤药物，目前肿瘤疾病、艾滋病是世界疾病难题，相关药物研究进展缓慢，通过FDA批准的新药也越来越少，甚至处于是萎缩状态，随即探索性新药研究这种富有优势的新药研究模式得到FDA的认可。这种探索性新药临床试验研究最大优势在于在实验室实验后，通过该实验快速评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，从中确定最有研发价值的先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发，从而加快研究，是一种高效、经济的研究模式，是新药创新性研究的趋势之一。另外，尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也非常有意义[2]。因此，对于我们国内药企应该是个机遇，我们要从仿制到创新转变，否则偌大一个中国永远只有跟着国外走，这不仅要付出经济代价，在学术上我们永远处在相对落后的境地而无法翻身，这其中的重要性不言而喻。

开展探索性新药临床研究应限制剂量和使用时间以及采用剂量逐步增加的研究方法，剂量设计应作为研究药效学终点，而非确定耐受性限量。人体药动力学或人体分布图像临床研究则采用微剂量实验，要提供单剂量毒理学资料。微剂量定义：一般不大于100 mg或小于1%的标准剂量。微剂量实验是为研究制品人体药动力学或人体分布图像设计的，而不是用于产生药理反应，因此微剂量研究风险有限。而药理学相关剂量的临床试验：与低风险的微剂量实验比较，该实验每个侯选制品的安全性都要评估。连续用药不超过7 d，提供临床前安全数据（2周毒理学实验）相当重要。对毒理学动物实验要求非常重视，这是安全实验的前提。药代动力学研究则依据药理学、毒理学等资料，采用从起始剂量逐步增量的方法。

该研究应用产品的亚治疗剂量或者可能诱发药理反应而非毒性反应的量，与传统Ⅰ期新药临床试验相比，该研究对人体的潜在安全性风险更低，研究人数少，研究所需的临床前评价信息不用太具体，灵活性更大，这是该研究的一大优势。

探索性新药临床试验用于多种目的研究，与传统临床试验相比更加灵活，但同时要求提供更多的支持数据。药品开发周期也将缩短。药品开发经费总体上较传统新药开发研究节省。

可见这种研究是高效、经济、低风险的新药开发模式，是值得认真考虑的。

3 国外研究现状

从2004年欧盟公布 “关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点”及2006年美国FDA公布eIND指南以来国外已经开展的该方面实验并不多，目前探索性新药临床试验在国外主张用于恶性肿瘤新药研发[3]，2007年6月，美国国家癌症研究所（US National Cancer Institute）的研究人员开展首次抗肿瘤新药（ABT-888）的探索性新药的临床试验，旨在评价ABT-888的药动力学（PK）和抗肿瘤效果[4]，这是第一个真正的0期临床试验，该实验得出了良好的结论：ABT-888 是 poly（ADP-ribose） polymerase （PARP）强有力的抑制剂，口服利用度良好，可透过血脑屏障等。2009年6月报道ABT-888的研究结果[5]及过程，试验征募了14例患者，无明显毒性，单次给药（25 mg或 50 mg）3～6 h 后，6 例患者有4例患者的肿瘤活检组织中的PARP水平降低了90%以上。这一结果和动物模型获得的结果类似，这一效应同样反应在患者外周血单核细胞计数的变化上。经过短短的5个月的研究实验后获得了关键性的生物化学及人体药动力学数据，使研究者免去了ABT-888单独给药正式Ⅰ期试验。在0期试验后将直接进行ABT-888与其他抗癌药联合使用的Ⅰ期试验，因此这为研究者至少节约1年时间。总结探索性新药临床试验，该研究短时间获得了重要数据，对Ⅰ期临床试验有重要指导意义，加速了ABT-888的研发，该实验阐释了探索性新药研究在肿瘤新药研发中的确实有重要价值。这是其他药企值得借鉴的研究方法。

4 国内相关研究

国内目前无该实验及其相关法规，尽管有极少数新药产品在进行临床实验前，也先批准少量受试者进行小规模的试验，但其实这是小规模的Ⅰ期临床试验，是测试安全性而开展的少数人群实验而已，目的是研究安全性和最大耐受剂量，这和探索性新药临床研究存在本质的不同，目前国内没有该研究模式的政策和指导原则，可依据我国国情，建立和完善相关指导原则，对真正促进我国创新药物研发有一定的意义。

5 探索性新药临床试验引发的思考与展望

国际市场上市对探索性新药临床试验普遍持肯定态度，尤其是在ABT-888研究获得阳性结果后。由于国际化的趋势，中国新药开发也应紧跟国际发展趋势，如何促进我科创新药物开发是一大难题。目前我国新药开发依赖国外或甚至无法开展具有原创性的国际新药，按照国外新药开发模式，中国药企根本无法赶超，也没有这个经济实力，这一直是我国医药企业多数沦为仿制药企的根本原因。探索性新药研发模式出发点就是提高新药开发效率，节约成本，这为促进我国开发创新药物提供机遇，这应该引起重视。那么如何将该研发模式运用到中国新药临床试验中来，则需要根据中国新药临床试验具体情况来研究具体的政策和指导原则，而且仍有一些问题需要分析、考量。

由于灵活性大，要开展探索性新药临床试验需要比传统临床试验更多的临床前实验数据支持，对非临床安全数据要求高。

以探索性新药临床试验来评价候选制品效果仍存在一些争议：这是该研究最为关键的地方，是整个研究的成败判定的关键，但如何评价试验数据存在争议。实验使用剂量低于常规剂量，如亚临床治疗剂量或是微剂量实验，这与常规剂量下的研究是否存在差异；另外实验受试者人数很少，而沿用传统临床试验评价方法，其评价结果是否就能准确判断候选制品的优劣，其判断误差有多大，这尚需要进一步在临床试验中不断研究。另外，通过实验获得反应药物与靶点相互作用的影像学数据结论是否充分可靠值得进一步研究。

由于国外没有对中药进行研究，而中医药在中国广泛运用，因此是否可以采用亚临床剂量或微剂量实验来研究或开发中药新药用于重大疾病如肿瘤、艾滋病。这对于早期筛选治疗重大疾病如恶性肿瘤等有效的中药或复方是否有重要借鉴意义，中药不同于其他化合物，中药长期在临床使用，积累了相当的经验，可操作性、可控性较高，对于从中开发新药更具有方向性，减少盲目性，总之可以借鉴探索性研发思路来促进中医药研究。

对于进行探索性新药试验，应该考虑建立疗效评价体系，以准确评估研究结果。

总之，探索性新药临床实验已经渐行渐近，具有一定优势，也存在争议，但新的事物总是通过不断磨练而完善的，只有积极学习、借鉴，才能进一步提高中国创新药物研发水平，如何根据我国具体情况调整我国创新药物研究模式以适应临床试验趋势是非常必要的。

[1]FDA.Guidance for industry，investigators and reviewers.Exploratory IND studies[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078933.pdf.2005-12-29.

[2]杨志敏，孙涛，赵德恒.创新药研发中0期临床试验的相关问题探讨[J].中国新药杂志，2010，19（9）：743-745.

[3]Robert Kinders，Ralph E，Parchment，et al.Phase 0 clinical trails in cancer drug development：from FDA guidance to clinical practice[J].Molecular Interventions，2007，7（6）：325-334.

[4]Cherrie K，Donawho，Yan Luo，et al.ABT-888，an orally active poly（ADP-Ribose）polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models[J].Clin Cancer Res，2007，13（9）：2728-2737.

[5]Shivaani Kummar，Robert Kinders，Martin E，et al.Phase 0 clinical trial of the poly （ADP-Ribose） polymerase inhibitor ABT-888 in patients with advanced malignancies[J].Journal of Clinical Oncology，2009，27（16）：2705-2711.