头孢菌素类抗菌药物临床应用安全性的研究

郝影霞(北京军区总医院263医院药械科，北京 101149)

头孢菌素类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、对胃酸及β-内酰胺酶稳定、临床疗效高、毒性低、过敏反应少等优点，广泛应用于临床各科治疗感染性疾病，但由于临床上出现扩大适用范围和滥用现象，导致细菌对头孢菌素的耐药率明显升高，不良反应增多，有该类药物导致死亡的文献报道，应引起高度重视［1，2］。31例头孢菌素类抗菌药物致死亡的报告中，静脉用药致死率最高，占90.32%［3］。为合理选择使用头孢菌素注射剂，笔者将其常见不良反应、临床应用中的注意事项综述如下。

1 不良反应及其发生机制

1.1 过敏反应

头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿，严重者可致过敏性休克，甚至死亡。其发生原因除患者的个体差异外，还有药物的因素:可能在药品生产过程中混有了杂志，或其代谢产物与体内蛋白等大分子载体发生不可逆的结合，引起抗原-抗体反应;其次，在静脉滴注时若与能升高其溶液pH值的药物配伍，也可使内源性致敏物聚合速度加快而引起过敏反应。

1.2 消化系统不良反应

多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振，由于第3代头孢菌素的广泛使用，腹泻和消化道出血时有报道，这是由于本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族缺乏;抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少所致。

1.3 肝毒性

多数头孢菌素大剂量应用可导致ALT及AST、碱性磷酸酶、血胆红素等值的升高，多为轻至中度，持续时间短，停用抗菌药物可恢复，可能与免疫反应有关。

1.4 血液系统不良反应

偶可致红细胞或白细胞计数减少、血小板计数减少、嗜酸性粒细胞计数增多及凝血功能障碍等。此类药物在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降，或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有破坏作用，并能抑制肠道菌群产生维生素K，使凝血机制发生障碍而具有潜在的致血作用。

1.5 肾损害

偶可致血液尿素氮、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。因绝大多数的头孢菌素由肾排泄，对肾脏均有不同程度肾毒性，可干扰、抑制肾小管细胞酶活性，引起急性肾小管坏死而致血。肾功能不全时经肾排泄的药物及代谢物在体内聚集，成为加重肾毒性的重要原因。

1.6 双硫仑样反应

双硫仑样反应又称戒酒硫样反应，症状为面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉甚至休克等症状。因含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素类药物与乙醇联合应用时，硫甲基四氮唑可抑制乙醛脱氢酶活性，从而使乙醛无法降解，蓄积在体内，造成乙醛中毒，而呈“醉酒状”即戒酒硫样反应。曾有双硫仑样反应致死病例报告［4］。

1.7 神经系统不良反应

头孢菌素可引起轻度的神经系统症状，如头痛、头晕、感觉异常，发生率为1% ～2%［5］。大多数头孢菌素在常规剂量下不易透过血-脑脊液屏障，当大剂量应用时可拮抗γ-氨基丁酸与其受体结合，引起脉络丛变态反应，出现兴奋、思维混乱、妄语、惊厥、癫痫等较严重的神经系统症状，有头孢吡肟致精神异常的报告［6］。

1.8 二重感染

正常人体的口腔、鼻咽部、肠道、生殖系统等处有许多细菌寄生，这些菌群之间相互制约保持平衡共生状态。当大量或长期使用广谱抗菌药物后，体内敏感菌被抑制或杀灭，不敏感菌和耐药菌增殖，成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，引起菌群失调而致病，即二重感染。随着第3代头孢菌素广泛应用，由难辨性羧状芽孢杆菌过渡生长所致的伪膜性肠炎的发生率呈递增趋势，其中头孢哌酮、头孢他定和头孢噻肟的发生率分别为0.15% 、0.12% 、0.14%［7］。

2 临床应用注意事项

2.1 加强沟通与观察

医生在选择应用头孢菌素类抗菌药物前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。禁用于对任何一种头孢菌素类抗菌药物有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者;有其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。在临床使用前应作皮试，以保证用药安全［8］，即使在过敏试验过程中，也应密切注意观察，加强巡视，尤其对高敏体质者［9］，以防意外事故的发生。

2.2 预防为主

目前已有报道认为，头孢菌素类抗菌药物通过2种途径干扰凝血因子的合成:一是影响肠道正常菌群(包括合成维生素K的菌群)，维生素K肠道合成受阻;二是维生素K的代谢循环受阻，含有硫甲基四氮唑的头孢菌素结构与谷氨酸相似，因而可干扰维生素K依赖的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)的前体中谷氨酸残基(GLU)在肝脏中的羧化，从而使这些凝血因子的水平降低［10］。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短直接有关。所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。在营养不良、肾功能不全、溃疡、血友病等有可能导致凝血功能异常的患者及老年人中应避免大剂量、长疗程应用该类药物，并及时补充维生素K，以使延长的凝血酶原时间恢复。肝素、华法林、阿司匹林等药物可抑制凝血过程，故不宜与头孢菌素联合应用。

2.3 关注肾病患者

本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量或选择对肾损伤小的药物，头孢噻定的肾损害作用最显著;肾衰竭患者使用常规剂量的头孢菌素就可引起神经毒性，在应用头孢菌素时需根据内生肌酐清除率调整剂量，一旦出现症状需及时停药，有头孢菌素致神经系统病变的报告［11］。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗菌药物联用，肾损害显著增强，应用时应注意监测肾功能或避免合用。

2.4 加强二重感染的防治

严格控制适应证，避免头孢菌素的滥用;除非有明确指征的严重混合感染选用广谱抗菌药物外，对一般感染应根据症状诊断和药敏试验，使用具有高度选择性的窄谱抗菌药物;根据具体病情，合理控制使用剂量和时间，避免长时间大剂量应用本类药物使体内正常菌群发生改变，引起耐药菌株大量繁殖，导致二重感染。

2.5 避免细菌耐药率的快速增长

耐药性“超级细菌”的出现说明耐药细菌队伍已逐渐壮大，导致细菌对头孢菌素产生耐药的原因，除了细菌本身的变异而致药物失效外，最重要的原因还是与滥用有关。临床医生一定要遵循头孢菌素应用基本原则:头孢菌素仅对细菌感染有治疗作用，对病毒、支原体、衣原体、真菌等引起的感染无治疗作用;尽早明确感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结合临床选用头孢菌素;各种头孢菌素的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，临床医师应根据各种头孢菌素的上述特点，按临床适应证正确选用头孢菌素;根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订头孢菌素治疗方案，包括头孢菌素的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等，只有这样才能保持头孢菌素的持久抗菌活性，避免细菌耐药率的快速增长。

2.6 注意特殊人群用药

老年患者、婴幼儿患者、妊娠期及分娩期妇女及肝肾功能不全的患者，从生理、病理和基本体质状况均与常人不同，对药物的敏感性与耐受程度也不同，对药物处置各异，故在上述患者中均有其用药的特点。在进行抗感染治疗时，必须充分考虑不同患者的用药特特性，注意影响治疗的各种因素，在选择药物品种、给药途径与剂量时，均须适应各自的用药特点，以达到用药安全、合理。

2.7 提高告知服务

由于头孢菌素可引起双硫仑样反应，临床医生给患者用药时，应告知患者用药期间及治疗结束后72 h内应避免饮酒及饮用含乙醇的饮料。

3 输注注意事项

3.1 严格操作规程

注射用头孢菌素在配置过程中注意严格无菌操作，严防污染，并检查澄明度。最好配置后立即输注或配置后在密闭阴凉处保存，头孢菌素干燥粉末室温保存期可达3年，而配成溶液有的只能保存几个小时。头孢菌素都有1个共同的不稳定的β-内酰胺环，与输液配伍的稳定性和输液的pH值、环境温度、光线和放置时间密切相关［12］。因此，大部分头孢菌素应随配随用，以免配伍液稳定性降低，如头孢拉定室温保存期为10 h，4℃时为2 h。

3.2 严防配伍禁忌

临床上常将2种或2种以上的药物联合使用，以达到增强疗效、缩短病程、提高治愈率、减少不良反应的目的，但联合用药不当，会出现用药后疗效减低或抵消、不良反应发生增加的可能。头孢菌素与大环内酯类联合应用属于典型的配伍禁忌;头孢菌素与氨基糖苷类联合应用最为普遍，可产生相加或协同作用，提高疗效，但不可同瓶滴注;头孢吡肟与奥美拉唑混合立即出现乳白色沉淀［13］;头孢菌素类溶液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、间羟胺、去甲肾上腺素、维生素B属和维生素C、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪等可出现浑浊［14］，临床上应尽量避免同时使用2种及2种以上药物，护士应加强观察和积累，发现问题及时处理，尽量避免输液反应的发生。

3.3 控制输液速度

不良反应的发生与滴注速度也有一定关系，在使用静脉滴注药物时，一定要控制好滴注速度，要严格按照药品说明书要求的滴注速度缓慢滴注，密切观察患者的反应，确保患者用药安全，防止药品不良反应的发生［15］。绝大多数头孢菌素主要通过肾脏排泄，小儿、老年人静脉给予较高浓度或滴注速度速度过快时易发生血尿［16］。静脉内大剂量给药时，还会引起血管刺激性疼痛、血栓性静脉炎，故应充分注意注射液的配置、注射部位及注射方法并尽量减慢注射速度。

3.4 加强巡视，发现问题，及时抢救

即使头孢菌素皮试结果为阴性，在用药过程中医护人员也应严密观察，时常询问患者有无异常感觉，避免发生意外［17］，一旦发现发生过敏反应，须立即停药，如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。双硫仑样反应虽属药源性疾病，一般无需特殊处理，停用乙醇后症状即逐渐减轻消失;严重反应者可采用相应措施，如维持血压、抗休克，必要时进行吸氧、静脉输液、给予大剂量维生素C。

在应用头孢菌素类抗菌药物时，不仅应重视其抗菌效应，还应高度关注其不良反应的严重性。要严格掌握各种药物使用的适应证和禁忌证，综合考虑患者的年龄、生理、肝肾功能、遗传等各方面因素。了解患者的药品不良反应史(特别是过敏史);高度重视特殊人群(老年人、儿童、妊娠期妇女、肝肾功能下降者)的用药;用药要有明确的指征;选用药物要权衡利弊，尽量做到个体化给药;注意药物的用法与用量，避免不必要的联合用药;应用对器官功能可能有损害的药物时，须按规定定期检查器官功能，及时停药和处理;在应用过程中密切观察，并做好急救准备，这样才能安全有效地应用头孢菌素类注射剂。

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