小分子酪氨酸激酶抑制剂研究进展

李 然，宁 华，张艳华(北京大学临床肿瘤学院，北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

长期以来，恶性肿瘤的治疗是一个世界性的难题，以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现，随着对细胞信号传导途径的不断研究，人们对肿瘤细胞内部的肿瘤基因及抗肿瘤基因的作用了解得越来越深入，使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计的新的抗肿瘤药成为可能。大约20%的人类基因编码产物参与了信号转导过程，这些通路很多通过磷酸化/去磷酸化调节。人类基因组编码了518种酶序列，其中430种有催化活性。酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)调节信号转导途径从而影响细胞的功能，如细胞的生长、增殖、迁移、合成和凋亡。因此，TK介导的信号转导与肿瘤的发生发展直接相关。目前，抑制TK主要通过2种途径，即单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。单克隆抗体可与细胞外TK受体结合，阻断其功能。小分子TKI与ATP结合位点发生作用，抑制细胞内蛋白激酶的活化。针对以上途径研发药物已成为当前国际抗肿瘤药研究的热点，并且取得了重要进展。本文主要就小分子TKI在肿瘤治疗方面的研究进展作一论述。

1 TK

激酶也叫磷酸转移酶，是一类将磷酸基团从高能供体分子转移到其他物质的酶。在人类基因组编码的518种蛋白激酶中，90种属于TK。TK约由30个家族组成，如表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)、胰岛素受体家族、血小板衍化生长因子受体(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK)、原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin receptor kinase，Trk)等［1］。

除了按家族分类，TK还可分为跨膜的受体激酶和胞浆内的非受体激酶。受体TK将胞外信号传导到细胞内，非受体激酶完成胞内的信号转导。受体TK由N-端胞外配体结合域、跨膜域和有TK活性的C-端胞内结构域［2］。在激酶结构域的N-端和C-端之间存在ATP结合位点，这个位点可以分为3个亚区:腺嘌呤区/疏水区、糖基区和磷酸结合区［3］。C-端末端有一个由特殊氨基酸组合标记的活性环，氨基酸组合包括天冬氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸(缩写分别为 D、F、G)，因此称为“DFG基序”。活性环有多种构象。配体与受体的胞外结构域结合促使受体发生二聚化，导致胞内激酶结构域的特定酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而激活下游信号分子，最终导致生物学反应，包括细胞活化、增殖、分化、迁移、存活和血管通透性改变等。

非受体TK不是跨膜受体，一般没有细胞外结构，它们通常持续或暂时位于胞浆，或在细胞膜内侧与跨膜受体结合，所以又称为胞浆型TK。非受体TK主要是通过细胞因子受体、T细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能，主要包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC 和 SYK 等家族。

2 TK与肿瘤

TK在肿瘤形成过程中起着重要作用。TK功能的失调会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成［4］。正常情况下，细胞的TK磷酸化活性和信号转导是受严格控制的，然而，有一些机制可能允许TK摆脱这种控制，使信号通路包括DNA修复、细胞凋亡和增殖发生改变。在这种情况下，细胞的稳态可能被打破并导致肿瘤形成［5］。

许多TK和肿瘤相关，临床研究表明TK的过表达或表达下降可能对肿瘤患者有评价预后的价值。TK中的EGFR家族是目前研究最广泛的，EGFR(HER-1)在卵巢、头颈部、食管、子宫颈、膀胱、乳腺、结直肠、胃和子宫内膜等肿瘤中的过表达和预后差有关。HER-2的过表达与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌等肿瘤患者预后差有关。TK受体C-kit突变与胃肠间质瘤患者的生存率低有关。在小细胞肺癌，C-kit的表达亦与其生存率低有关［6］。

3 小分子TKI治疗肿瘤

以TK为靶点的单克隆抗体，小分子TKI和基因药物是近几年抗肿瘤药研究的热点，并有一些已成功上市，在临床应用中显示出优势。

3.1 我国已上市的小分子TKI

3.1.1 伊马替尼(imatinib):商品名格列卫，是诺华公司开发的一种特异性很强的 TKI，它可选择性抑制 bcr-abl、C-kit和PDGFR等TK。伊马替尼作为ATP竞争性抑制剂，阻滞TK的磷酸化，抑制bcr-abl表达，从而抑制肿瘤，但bcr-abl的产物具有多重作用，单一途径的抑制并不能完全消除肿瘤细胞的恶性增殖，且伊马替尼只能与活化状态的ATP结合位点结合，故仅为高效而非特效的抗肿瘤药。该药2001年经FDA批准上市，是首个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂［7］，我国于2002年批准上市。临床研究证明，其用于慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)的治疗，有较好疗效。一项纳入约1 000例CML患者的Ⅱ期临床试验结果表明［8］，慢性期(chronic phase，CP)患者接受伊马替尼400 mg，急性期(accelerated phase，AP)和急变期患者接受伊马替尼600 mg、1日1次口服的完全血液学反应发生率分别为91%、53%和26%。然而，在疾病的晚期，药效是短暂的，几个月内即会发生耐药和复发。在胃肠道间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)的治疗中，伊马替尼也获得了突破性进展。在一项2004年的Ⅲ期临床试验中［9］，946例患者随机口服伊马替尼400 mg、1日 1次或 1日 2次，完全反应率(complete response，CR)分别为5%和6%、部分反应率(partial response，PR)为45%和48%、稳定(stable disease，SD)均为32%。在760 d的平均随访时间内，2组患者的疾病进展发生率为56%和50%。不良反应常见但多轻微，包括轻度恶心、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛、红斑、胃肠道出血、肿瘤内出血、浮肿和水潴留。GSIT患者发生伊马替尼耐药的可能原因是二次突变和C-kit扩增，现在针对GIST已研发出以舒尼替尼为代表的新治疗药物。

3.1.2 吉非替尼(gefitinib):商品名易瑞沙，为苯胺喹唑啉化合物，是阿斯利康公司研制的EGFR-TKI，该药作用于细胞内，通过竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点上，选择性抑制EGFR-TK活性，阻断EGFR信号转导系统，将位于下游的ras/raf/MAPK系统功能封闭，从而阻断EGFR诱导的体外肿瘤细胞的生长，促进凋亡，同时抗血管生成。体内外实验和临床研究证明，吉非替尼具有抑制多种肿瘤生长、转移、血管生成和增加肿瘤细胞的凋亡的作用［10］。吉非替尼首先于日本上市，适应证为治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)患者。FDA在2003年批准上市，2005年2月在我国正式上市，用于治疗既往接受过化疗的局部进展期或转移性 NSCLC。一项共纳入 8个随机、对照试验(randomized controlled trial，RCT)和36个无对照的临床研究的系统评价表明［11］，与安慰剂相比，吉非替尼作为NSCLC的联合一线治疗、三线治疗方案均不能提高缓解率、延长生存期或提高生存率;作为二线治疗方案时，尽管与安慰剂相比有略高的缓解率和1年生存率，但不能延长患者生存期。而另一项纳入230例患者的临床试验表明［12］，与标准化疗相比，吉非替尼作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗可以提高无进展生存期。影响吉非替尼疗效的临床因素包括女性、非吸烟、腺癌、亚洲人。韩国的一项研究［13］提示，吉非替尼治疗晚期NSCLC的客观反应率为25%，客观反映率腺癌和非腺癌分别为41.0%和9.8%(P=0.001)、女性和男性分别为42.1%和19.7%(P=0.049)、非吸烟者和吸烟者分别为58.8%和15.9%(P＜0.001)。ISEL的Ⅲ期临床试验证实亚洲人群具有显著生存优势。吉非替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率为20%以上，一般见于服药后1个月内，通常是可逆性的［14］。大约8%的患者出现严重的药品不良反应，因不良反应停止治疗的患者仅有1%。应告诫患者如眼部症状、严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食加重时应即刻就医，并按临床需要处理。对于有先天肺部纤维化或做过肺部放射治疗肺功能不好的患者，在用吉非替尼治疗时要特别注意观察肺损害，因为吉非替尼对EGFR的抑制作用可能正好妨碍了损伤的修复，从而加重了肺部损伤。

3.1.3 厄洛替尼(erlotinib):商品名特罗凯，是罗氏和基因泰克公司联合研制的具有口服活性的强效EGFR抑制剂。其在细胞内与底物竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡。2002年FDA批准其作为治疗无效的晚期或转移的NSCLC的二线标准治疗方案，现已被FDA批准与吉西他滨联合作为晚期胰腺癌一线治疗。有文献报告与吉非替尼相比，厄洛替尼与靶点的亲和力更高、特异性更强，在一项Ⅲ期随机临床中证实该药作为二、三线治疗可显著延长各类型NSCLC患者的生存期［15］。另一项Ⅲ期试验证实厄洛替尼联合吉西他滨可显著改善进展期胰腺癌患者的生存［16］。厄洛替尼最常见的不良反应是皮疹和腹泻，其他包括肝功能异常、间质性肺病和胃肠道出血等。

3.1.4 舒尼替尼(sunitinib):商品名索坦，是辉瑞公司开发的一种新的多靶点TKI，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。它是VEGFR、PDGFR、Kit和RET等多种TKI。2006年FDA批准其用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST和不能手术的晚期肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)。一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验共纳入不能耐受伊马替尼或伊马替尼治疗失败的进展期GIST患者312例［17］，结果表明舒尼替尼组较安慰剂组肿瘤进展时间(time-to-tumor progression，TTP)和无进展生存期(progressionfree survival，PFS)延长，且舒尼替尼具有远期生存获益，长期治疗的安全性可接受。另一项多中心、随机Ⅲ期临床试验［18］比较了舒尼替尼和干扰素α一线治疗转移性RCC的疗效和安全性。结果表明舒尼替尼组的 PFS、缓解率(remission response，RR)、生活质量均显著高于对照组。舒尼替尼耐受性良好，不良反应表现轻微，主要是乏力，其他不良反应有腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞及血小板计数下降等［19］，潜在严重的不良反应有左心室功能障碍、QT间期延长、高血压和肾上腺功能异常。目前该药对其他多种肿瘤的治疗正处于临床研究阶段。

3.1.5 索拉非尼(sorafenib):商品名多吉美，是拜耳制药公司和Onyx制药联合开发的多靶点TKI，2005年12月获FDA批准上市，主要用于RCC的治疗。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。Ⅰ期临床试验发现口服索拉非尼400 mg、1日2次完全可耐受，也显示了一定的疗效，发生最多的不良反应是腹泻和皮肤损害。Ⅱ期临床试验表明索拉非尼对于肝癌和肾癌有一定的抗肿瘤活性。晚期肾癌的Ⅲ期临床试验显示多数患者的肿瘤显著缩小，中位生存期显著延长［19］。索拉非尼治疗的耐受性良好，最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲减退。

3.2 我国未上市的小分子TKI

3.2.1 拉帕替尼(lapatinib):是由葛兰素史克公司研制的一种口服的喹唑啉类小分子药物，可逆性抑制HER-2，在多种肿瘤细胞中都表现出较好的抗增殖活性和放射敏化效应。2007年3月FDA批准该药与卡培他滨联合，用于HER-2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。一项国际多中心的随机Ⅲ期临床试验［20］，纳入399例蒽环类、紫杉类或曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌患者，结果表明97%的患者为乳腺癌Ⅳ期，95%的患者HER-2过表达，结果显示拉帕替尼联合卡培他滨和卡培他滨单药2组中位TTP分别为27.1周和18.6周，RR分别为23.7%和13.9%，联合组有延长生存的趋势。该药与曲妥珠单抗相比无交叉耐药，且因其为小分子结构，能透过血-脑脊液屏障，可用于乳腺癌脑转移的患者。目前，拉帕替尼用于NSCLC、RCC、膀胱癌、胃癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑瘤等还处于研究阶段。临床试验中观察到的发生率大于10%的不良反应主要为胃肠道反应、皮肤干燥和皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等［21］。

3.2.2 瓦他拉尼(vatalanib，PTK787/ZK222584):是由诺华公司和先灵公司合作开发的口服选择性VEGF受体TKI，作用靶点为VEGFR、PDGFR、C-kit。该药可竞争性结合受体TK中的ATP结合位点，阻止TK的磷酸化，阻断相应的信号转导通路。本品和吉西他滨联合应用可使肿瘤体积缩小，减少淋巴结和肝脏转移，该作用与血循环中促血管形成因子减少、微血管密度降低以及肿瘤细胞和内皮细胞的凋亡增加有关。临床前试验提示，本品用于肝细胞癌、舌鳞状细胞癌、胰腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤可能有一定的效果［22］。本品用于结直肠癌的研究现已进入Ⅲ期临床。主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻、瘙痒和眩晕。

3.2.3 达沙替尼(dasatinib，BMS354825):是由美国百时美施贵宝公司研发的多靶点受体TKI，为取代噻唑酰胺类化合物，是强效竞争性 Src和 bcr-abl双重抑制剂，对C-kit，EPHA2和PDGFRβ也有抑制作用。它是针对TKI耐药开发的药物，是继伊马替尼后的第2代bcr-abl TKI。2006年6月经FDA批准用于既往治疗(包括伊马替尼)无效或不能耐受的CML和Ph+急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)成年患者。研究表明［23］，本品与Abl结合对构型要求不严格，因此对伊马替尼耐药的CML有良好疗效。达沙替尼用于慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、乳腺癌和前列腺癌等目前处于临床研究阶段。最常见的不良反应是体液潴留、腹泻、皮疹、出血、乏力等，报告频率最高的严重不良反应包括胸腔积液、败血症、充血性心力衰竭和心包积液等［24］。

3.2.4 尼罗替尼(nilotinib，tasigna，AMN107):是由诺华制药公司开发的多靶点TKI，为一种苯胺嘧啶类衍生物，作用机制与达沙替尼相似，为bcr-abl激酶抑制剂，活性比伊马替尼强，能克服因bcr-abl激酶突变导致的伊马替尼耐药。2007年FDA批准其用于既往治疗(包括伊马替尼)无效或不能耐受的Ph+CML-CP和AP的成年患者。一项开放非随机Ⅱ期临床试验评价了尼罗替尼的安全性和有效性［25］，232例CML-CP患

者的遗传学反应率为40%，105例CML-AP患者的血液学反应率为26%。在CML-CP患者中，常见的严重的药物相关的不良反应为血小板和中性粒细胞计数下降。对于CML-AP患者，常见的严重的药物相关的不良反应为血小板计数下降、白细胞计数下降、肺炎、发热性中性粒细胞计数下降、颅内出血、脂肪酶升高和发热。试验中有QT间期延长和突然死亡的报告。

3.2.5 凡德他尼(vandetanib，zactima):是由阿斯利康公司生产的口服低分子化合物，可同时作用于肿瘤细胞 EGFR、VEGFR和RET，还可选择性抑制其他TK。Ⅰ期临床研究显示，通常本品可以耐受的剂量为每日100～300 mg。常见不良反应是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长［26］，与剂量相关。Ⅱ期临床研究证实，本品对各种晚期恶性肿瘤，包括晚期NSCLC、晚期乳腺癌、晚期多发性骨髓瘤、甲状腺癌等，均有抗肿瘤活性。2006年2月，凡德他尼作为治疗髓质型甲状腺癌药物获得FDA的快速审批资格。

3.2.6 坎奈替尼(canertinib，Cl-1033，PD-183805):是由辉瑞公司开发的非选择性TKI，可能具有广谱的抗肿瘤活性。在Ⅰ期试验中报道的不良反应主要有腹泻、皮疹、食欲减退［27］。Ⅰ期研究还评价了不同给药方式对药物疗效的影响，结果静脉给药的生物利用度较口服给药提高3倍，而且静脉给药可能减少药物的胃肠道不良反应，但1周3次静脉滴注可能限制药物的进一步研究［28］。目前，坎奈替尼治疗乳腺癌及NSCLC的研究还在进行中。

4 小分子TKI的个体化给药

小分子TKI的剂量个体化是一个亟待解决的问题。一些作者指出，传统的Ⅰ期临床试验评价的最大耐受剂量(maximal tolerance dose，MTD)及剂量限制性毒性不适用于新型抗肿瘤药。事实上，如果治疗指数较宽，这些药物的特异性靶点可能并未达到MTD。通过PK-PD来确定一些小分子药物的疗效可以得出一个最小靶抑制剂量(minimum target inhibit dose，MTID)作为最佳剂量方案［29］。

传统的细胞毒性药物化疗的剂量是根据体表面积(body surface area，BSA)确定，但是体表面积并不能从根本上降低患者的个体间差异。也有其他的剂量计算方法，如卡铂根据肾小球滤过率确定剂量，但小分子TKI仅有少部分通过肾脏清除，因此肾小球滤过率无法作为剂量调整的依据。其他剂量调整方法包括表型剂量调整(基于检测患者的酶或载体活性)，以及根据个体“药物基因指纹”的基因型调整剂量，此外还有治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)，按毒性调整剂量以及斜坡给药剂量调整方法等。

4.1 表型剂量调整

已有一些成熟的方法可以检测肝酶CYP(cytochrome P450，CYP450)和三磷酸腺苷结合盒(ATP-binding cassette，ABC)的活性，如咪达唑仑的清除率可代表CYP3A4活性，鸡尾酒法或肝示踪扫描可评价ABCB1外排泵活性。可用微剂量的探针药物以减少不良反应的发生。例如单次口服微剂量(75 μg仅为治疗量7.5 mg的1%)咪达唑仑可作为评估CYP3A4活性的方法。咪达唑仑清除率试验可以较好的预测吉非替尼在患者体内的暴露情况，解释约40%的个体间变异［30］。然而，一项小型研究表明这些探针无法正确预测伊马替尼的药物暴露情况［31］。另外一些试验正在研究ABCB1和CYP3A表型对舒尼替尼的影响。

4.2 基因型剂量调整

针对小分子药物进行的基因型研究主要关注单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)而不是单体型或全基因阵列分析。最近，van Erp等发现舒尼替尼的毒性(血小板计数下降、白细胞计数下降、黏膜炎、手足综合征和其他2度以上毒性)与12个编码药物代谢酶、外排泵和靶点的候选基因中特定SNP存在显著相关性［32］。此外，Eechoute等研究表明，编码药物转运体ABCB1和ABCG2的基因多态性与舒尼替尼治疗转移性RCC患者的PFS和总生存期(overall survival，OS)相关。一项多中心药物基因组学研究发现伊马替尼剂量偏高与一些转运体(SLC1A2，10A1，22A1)以及CYP3A5的基因多态性有关。

4.3 治疗药物监测(TDM)

对于小分子TKI，谷浓度并不常规测定，但是可以对个体化给药提供潜在的参考。有证据表明，对TKI进行TDM可能使患者获益。在一项回顾性研究中发现伊马替尼的谷浓度与CML患者对伊马替尼的反应率相关［33］，因此监测伊马替尼谷浓度有助于优化CML患者的治疗，尤其是对于治疗失败的患者。但TDM存在人员、仪器、分析方法等多种局限，还期待有更多前瞻性研究来评价TDM的成本效益比。

4.4 按毒性调整剂量

另一种实现个体化给药的方法是按毒性来调整剂量，这种方法是基于用特定的毒性来反映药物的生物利用度，比如用皮疹来反映西妥昔单抗的疗效。由于肿瘤细胞和正常组织相比对化疗药物的敏感性不同，药物的毒性比疗效更容易反映血药浓度。因此，毒性可以作为药物最大耐受剂量的指标，例如3度高血压可以作为舒尼替尼的药理学终点指标［34］。然而，不是所有毒性都可以用作剂量调整的标准，一些毒性如拉帕替尼引起的皮疹是由未吸收的拉帕替尼导致的，因此与给药剂量而不是血药浓度相关。

综上所述，TK介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长，以TK为靶点的抗肿瘤治疗成为癌症研究中十分活跃的领域之一，靶向TK的小分子抑制剂研究取得了重大进展。小分子TKI在一定程度上克服了传统抗肿瘤药难以避免的选择性差、不良反应大等缺点，但同时也还存在一些问题，如存在靶部位的突变或旁路信号的活化导致耐药，作用于多个靶点的单一药物无法对其作用的所有靶点均达到最佳抑制浓度等。此外，昂贵的价格也在一定程度上限制了他们的临床应用。

目前很多小分子TKI仍处于临床试验或体外实验阶段，其更完善的作用机制、适用范围及用药方式都尚需进一步研究。随着多靶点TKI的作用机制及构效关系研究的不断深入，该类药物将会得到更成熟的评价，成为肿瘤治疗中不可或缺的武器。

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