2010年全国9家肿瘤专科医院抗肿瘤药应用剂量分析

刘 红，焦园园，张艳华(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

药物剂量具有一个重要的经济学特征，即药品的效用函数不具备一般商品所具有的数量-效用关系。而药品在数量达到规定剂量之前，效用增加缓慢，当达到规定剂量时即效用最高。如果剂量继续增加，药物在体内副作用增大，实际效用反而减少。如果药物在体内副作用增大产生对机体脏器的损害，或者机体产生对药物的耐药性，将增加处理这些状况的成本。因此，必须按照规定的药品剂量获得最高效用和最安全的治疗［1］。抗肿瘤药的毒性广泛，任何抗肿瘤药都有潜在毒性，合理使用抗肿瘤药尤为重要。临床医师在应用抗肿瘤药时需对毒性和获益两方面进行权衡，选择最佳适用剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

来源于中国药学会医院专业委员会“药学信息利用与评价学组”的《医院处方分析》课题项目中的全国9家肿瘤专科医院(均为三级甲等医院)2010年抗肿瘤药应用数据，具体数据为1年按40 d抽样，每季度抽取10 d，包括2轮周一至周五的抽样收据，并根据各地区床位数及门诊量将抽取数据加权放大到全年。9家肿瘤专科医院包括北京2家、上海2家、广州2家、天津1家、四川1家、浙江1家。

1.2 方法

对全国9家肿瘤专科医院2010年全年处方的抗肿瘤药应用数据中的处方医嘱单次用药剂量进行汇总，与说明书标识用量进行比对，参考《中华人民共和国药典·临床用药须知》［2］(2005年版)、《新编药物学》［3］(第17版)及美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)临床实践指南进行分析。本文设置体表面积最大为2 m2，成人体重标准定为70 kg。

2 结果

9家医院共涉及96种抗肿瘤药，对所有处方医嘱单次用药剂量进行汇总，并与说明书标识用量进行比对，其中有40种药物超出说明书单次剂量范围。在以上40种药物中，单药超剂量使用频率最多的涉及5家医院，单药超剂量使用频率超过3家医院的药物有15种，占37.5%，见表1。

表1 9家医院抗肿瘤药单次应用剂量超说明书用量情况汇总Tab1 Antineoplastic drugs with administration doses exceeding what is specified in package inserts in 9 hospitals

3 讨论

3.1 药品说明书标识剂量与《中华人民共和国药典》及药学参考书不一致

有些药品说明书标识剂量与《新编药物学》、《中华人民共和国药典·临床用药须知》(以下简称《临床用药须知》)不一致，如吡柔比星说明书标识用量为7～40 mg·m－2，《临床用药须知》标注剂量为20～50 mg·m－2，按照后者标准计算，对于体表面积达到2 m2者，实际应用剂量则不为超量使用。又如去甲斑蝥素说明书单次用量为5～15 mg，并注明由小剂量逐渐开始增量，晚期患者可用较高剂量，而《临床用药须知》标注单次剂量为5～30 mg，但本研究中实际单次用量已超过30 mg，最大剂量为60 mg。说明书提到的“可用较高剂量”并没有量化到具体剂量，去甲斑蝥素口服剂量过大时可能会出现恶心、呕吐等症状，增加药品不良反应的发生风险。

3.2 药品说明书标识剂量与临床实践指南不一致

有些药品虽然超出药品说明书标识剂量，但其在临床应用中，或在NCCN临床实践指南中已有明确剂量，如多柔比星脂质体说明书单次剂量为20 mg·m－2，而乳腺癌在2010年中国版NCCN临床实践指南中单次剂量为35～45 mg·m－2，按照此标准计算，表1中应用剂量符合指南规定。

3.3 医师开具处方剂量与药品说明书标识剂量不符

3.3.1 大处方用药:有些药物说明书用量明确，与其他相关参考书也一致，如他莫昔芬单次用量应为10～20 mg，而本研究中记录最大单次用量为140 mg;乌苯美司单次用量应为10～30 mg，而本研究中记录最大单次用量为150 mg。这显然是不合格处方，但上述处方不一定是依方用药，多数情况是医师为患者开具大处方，加大单次用药剂量，这样会引起患者用药混乱，如按照处方给药剂量服用，则会出现严重用药错误，另外也违背了医保政策，加重政府医疗负担。

3.3.2 药物单支剂量多于一般常用剂量:个别药物单支剂量多于一般常用剂量，如硼替佐米说明书剂量为1.3 mg·m－2，而单支剂量为3.5 mg，处方时应写出实际用量，开具处方时如默认为单支剂量，虽然药师调配时最少也是要取1支，但医嘱用量应显示为实际用量，否则用药时易引起错误。又如重组人血管内皮抑制素单支剂量为15 mg，说明书标识给药剂量为7.5 mg·m－2，患者体表面积一般不大于2 m2，但医师在给药时，常近似为1支(15 mg)用量，这样会增加药品不良反应的发生风险。

3.4 超剂量应用

有些药物确实为超剂量应用，如香菇多糖说明书及《临床用药须知》标示单次用药剂量为1～2 mg，而实际已用到6 mg，其应选用最适剂量范围，剂量过大疗效反而降低［2］，该药超剂量使用频率涉及到5家医院。又如本研究中有4家医院的2 294张处方含有鸦胆子油注射剂，其中有187例单次用药剂量达40～60 mL，超出说明书用量(10～30 mL)，鸦胆子油本身具有一定毒性，所以要求必须严格按照规定的用法和用量使用，严禁不正确使用和超剂量，避免超剂量不合理使用引起药品不良反应/事件的发生［4，5］。中药注射剂说明书中的使用剂量，是研究者经过无数次科学实验和临床实践得出的数据，具有科学性、有效性、法规性，是医师用药应遵守的原则。超剂量使用中药注射液，不但造成药物浪费、增加患者经济负担，还会因药物的毒副作用对患者造成损害，而医师也会面临很多风险，可能引发医患纠纷［6］。

如长春新碱成人单次剂量应为1～2 mg，儿童应为2 mg·m－2，说明书中明确注明最大剂量不超过2 mg，《马丁代尔药物大典》中也建议最大周剂量为2 mg，而本研究中单剂量用到6 mg。长春新碱的神经和神经肌肉毒性较严重，是剂量限制性毒性，加大剂量会加重神经毒性，出现运动功能损伤、共济失调，偶尔有进展性的四肢偏瘫。

4 结论

由于本课题组研究数据中涵盖门诊和住院医嘱，住院医嘱中临时医嘱有可能不是单次用药剂量，因此以上数据可能会对本研究产生一定的偏倚。药品说明书是指导医师规范用药的依据，上市后药品应不断积累临床资料，对原有说明书给予及时的补充、修订、完善。另外，某些药物的特殊剂量用法已广泛应用于临床，并且在相关药学参考书中都已有叙述，应在说明书中予以说明，对医师用药的权责也起到了保护作用，避免不必要的医疗纠纷，否则药品说明书就失去了指导用药的意义。目前我国药品注册申请人编写的药品说明书质量良莠不齐，2010年3月美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)颁布了《人用处方药和生物制品说明书的用法用量部分指导原则》，对如何撰写说明书用法与用量项目有详尽的描述。目前我国还没有类似细化的指导原则［7］，希望监管部门能够从中借鉴，使药品说明书用法、用量部分的撰写更加明确。笔者建议临床医师在用药时应更加谨慎，合理选择药物剂量，并做好用药监测，以保证患者的用药安全。

［1］胡爱平.国家基本药物剂量规格分析与思考［J］.中国医疗保险，2011，3:61.

［2］国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知［S］.北京:人民卫生出版社，2005.

［3］陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.第17版.北京:人民卫生出版社，2011.

［4］居 靖，李晓娟，汪海孙，等.114例鸦胆子油乳注射液不良反应/事件分析［J］.中国药物警戒，2009，6(10):606.

［5］宋晓勇，刘瑜新，杨 磊，等.鸦胆子油乳注射液不良反应文献分析［J］.中国药师，2011，14(4):557.

［6］李文杰，尹晓飞，范雪亮.超剂量使用中药注射剂应引起高度重视［J］.中国药业，2011，20(15):65.

［7］李雪梅，萧惠来.FDA《人用处方药和生物制品说明书的用量和用法部分指导原则》概述［J］.中国新药杂志，2011，20(6):493.