肺感染引起抗利尿激素分泌失调综合征的药学监护点

高 原，卜书红，李 平(1.襄阳市铁路中心医院药剂科，湖北襄阳 441000;.上海交通大学医学院附属新华医院药剂科临床药学室，上海 0009)

肺部感染是临床常见病之一，广泛涉及内、外、妇、儿等各科，老年患者病死率更高。尤其是近年来，随着广谱抗生素和皮质激素等的广泛应用，以及全球范围的日益严重的院内多重耐药细菌(MDR bacteria)感染问题，重症肺炎发病率增高，铜绿假单胞菌是引起医院内重症肺炎的首要病因，其病情更重、并发症更多、病死率更高，使临床治疗更加困难［1］。

呼吸系统疾病如肺炎(病毒、细菌、真菌)、肺结核、哮喘、肺脓肿、气胸、肺纤维囊性变和使用正压呼吸通气的患者均可并发抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)，特别是重症肺炎合并SIADH的患病率高达31% ～45%［2］。一般临床表现为发热、咳嗽、咳痰、恶心、呕吐、嗜睡等，发病机制主要是感染的肺组织本身可异位合成并释放抗利尿激素(ADH)分泌类肽类物质，作用于肾小管导致水潴留，从而引起SIADH。现就我院临床药师遇到的1例典型肺感染引起SIADH并成功进行药学监护的病例进行报道及分析。

1 病例情况

男性患者，86岁，主诉“腰背部外伤2 h”，于2010年4月19日收治入院，入院后进行各项相关检查和治疗，腰部疼痛逐渐好转。入院后10 d患者因上呼吸道感染继发肺部感染，胸部X线提示两侧肺纹理增多，给予头孢替安静脉滴注抗感染治疗，3 d后病情有所缓解。2010年6月3日，患者因饮食误吸加重肺部感染，出现咳嗽、高热、食量少、食欲差、进食后呕吐。查血常规示:白细胞计数为13.0×109个/L，中性粒细胞为85.2%，C反应蛋白为52 mg·L－1，胸部X线提示右肺炎。给予头孢吡肟静脉滴注抗感染，但患者仍然反复高热，呕吐胃内容物，并出现嗜睡，随后方案调整为亚胺培南/西司他丁钠。痰培养反复提示:铜绿假单胞菌优势生长，药敏试验提示该菌多重耐药仅对亚胺培南/西司他丁钠、头孢哌酮/舒巴坦钠、阿米卡星敏感。亚胺培南/西司他丁钠使用一段时间后，血培养(单侧)提示:溶血葡萄球菌优势生长，咽拭子:金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，血清真菌G试验一次阳性。医生调整抗感染方案为替考拉宁联合亚胺培南/西司他丁钠，同时给予氟康唑预防真菌感染，随后另侧血培养提示(－)。患者此阶段出现低钠，电解质检查结果:Na+值始终在120～130 mmol·L－1范围内，查 24 h定时尿钠量:Na+为395.20 mmol·L－1·d－1。积极给予纠正低钠，但效果不佳。目前诊断为:T12压缩性骨折、糖尿病待查、肺部感染、低钠血症、SIADH。患者目前存在的主要问题是应尽快控制感染，遂请临床药师参与全程治疗解决问题。临床药师根据患者实际情况建议:改用头孢哌酮/舒巴坦钠3.0 g，q8h，静脉滴注，同时联合异帕米星400 mg，qd，静脉滴注，并停用替考拉宁。临床采纳上述意见，更换抗感染治疗方案，同时加强患者营养支持，根据临床药师每日计算补钠量补钠并控制入水量后，患者体温正常，无呕吐，精神可，胸部X线提示:两肺纹理增多模糊，后抗菌药物减量，逐渐降级使用，病情好转。

2 分析与讨论

2.1 肺部感染性疾病治疗与药学监护点

2.1.1 抗感染用药分析:回顾该患者的抗感染治疗情况，针对痰培养获得的铜绿假单胞菌、血培养获得的溶血葡萄球菌，先后使用头孢吡肟、亚胺培南/西司他丁钠、亚胺培南/西司他丁钠联合替考拉宁的治疗方案。该方案存在以下几点问题:(1)仅单侧为溶血葡萄球菌，考虑皮肤表面正常菌群污染的可能为多，使用替考拉宁依据不足。(2)头孢吡肟、亚胺培南/西司他丁钠均属抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素，该患者的铜绿假单胞菌为多重耐药，药敏试验提示只对亚胺培南/西司他丁钠、头孢哌酮/舒巴坦钠、阿米卡星敏感。单用β-内酰胺类抗生素对于多重耐药铜绿假单胞菌无法起到足够的抗菌效果。

2.1.2 铜绿假单胞菌肺炎用药方案讨论:目前，对铜绿假单胞菌有抗菌作用的药物有抗假单胞菌的头孢菌素(头孢他定、头孢吡肟)、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂(头孢哌酮/舒巴坦钠)、单内酰环类(亚胺培南/西司他丁钠)［3］，其他对铜绿假单胞菌有效的抗生素包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类和多粘菌素类［4］。对多重耐药的铜绿假单胞菌应采取联合疗法，一般可以采用将1种具有抗假单胞菌的β-内酰胺类和1种抗假单胞菌的氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合应用的方案［4］。联合疗法中所使用的联合药物与β-内酰胺类具有协同杀菌作用，并可减少发生耐药性的机会。

临床药师综合以上因素并考虑到该患者基础疾病较多且高龄、病情较重，肝肾功能虽正常，但白蛋白指标偏低。药敏试验提示只对亚胺培南/西司他丁钠、头孢哌酮/舒巴坦钠、阿米卡星敏感，前期已经使用亚胺培南/西司他丁钠多日，疗效不佳，遂改用头孢哌酮/舒巴坦钠。此药部分从肝胆代谢，减少与其他药物的相互作用。阿米卡星药物吸收后主要分布于细胞外液，有5%～15%的给药量重新分布到各种组织中。药物可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄。且患者同时服用有呋塞米，考虑到药物的安全性，改用与阿米卡星同类但肾毒性和耳毒性较小的异帕米星联合抗感染治疗。

由于铜绿假单胞菌对抗生素耐药性的不断增加，有必要优化抗生素的给药方案，以获得最大的药效学。β-内酰胺类抗生素为时间依赖性药物，其药效学与游离药物浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间百分比(T＞MIC)密切相关，此类药物的给药目标是尽量延长药物浓度超过MIC的时间［5］。所以本病例中头孢哌酮/舒巴坦钠的给药频次由常规的3.0 g、q12h静脉滴注提高到3.0 g、q8h静脉滴注。氨基糖苷类属于浓度依赖性药物，该类药物浓度越高杀菌作用越强，故可以在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得1日多次给药更大的血浆药物峰浓度。

2.1.3 预防真菌感染:长期中性粒细胞百分率低下、广谱抗生素的应用、器官移植、接受免疫抑制剂及大剂量激素治疗者若出现不明原因发热应警惕系统性真菌感染，对这类患者应多取痰、尿、血、胸水等标本作涂片直接镜检，有条件者进一步做真菌培养［6］。该患者在治疗肺部感染中长期运用广谱抗生素，而且出现不明原因的高热，虽然药敏试验提示细菌感染存在，仍建议医生尽早做血清G实验和真菌涂片检查，结果G实验一次阳性，但未能确定为何种真菌，也不排除假阳性的存在。氟康唑不良反应较小，被作为预防真菌感染的常用药物之一。因此建议医生使用1周氟康唑预防真菌感染，并积极完善实验室检查，后几次结果均阴性，使用1周后停用氟康唑，患者无特殊不适。

2.1.4 抗感染药监护点:此病例在感染治疗过程中，临床药师主要从以下4个方面进行药学监护:(1)了解患者的基本情况，包括药物、食物过敏史、基础病史、既往用药史和此次入院后疾病发展情况及用药史。(2)根据以上基本情况结合患者自身实际状况如肝肾功能等各项指标，制定适宜的给药方案。在此病例中，选用抗菌药物和抗真菌药都是遵循此原则，尽量减少药物对患者的不良反应。(3)药物使用中的药学监护:①溶剂的选择，该患者糖尿病待查，体型偏瘦，且此次入院后血钠一直偏低，首选0.9%氯化钠注射液为溶剂，异帕米星溶于至少100 mL的液体中，考虑到药物的血药浓度和达峰时间、患者的肝肾功能，遂采用0.9%氯化钠溶液250 mL。②密切监测肝肾功能和凝血指标，该患者基础疾病较多，使用药物也较多，且大多数药物多从肝肾代谢，因此建议医生定期复查尿常规、血生化指标。少数患者应用头孢哌酮/舒巴坦钠后可出现可逆性的血小板计数减少、凝血酶原时间延长等不良反应，该患者高龄、有外伤史，对患者的凝血指标定期监测也是有必要的。③注意患者的听力变化，氨基糖苷类药主要不良反应为耳毒性，较多见听力减弱、耳鸣等，因此建议患者家属在日常护理中，多与患者交流，注意其听力情况。(4)用药后的药学监护，主要是根据患者用药后的疾病变化情况，及时调整药物的使用。此病例中，临床药师主要关注患者的抗菌药物序贯治疗效果。

2.2 SIADH治疗的药学监护

SIADH是指体内细胞外液的渗透压已降低，但仍有ADH分泌，而使体内水分潴留，表现为稀释性低血钠、而尿钠和尿渗透压升高的临床综合征［7］。本例患者为老年人，有呼吸道症状，如咳嗽、咳痰、气促等，有肺部固定性湿啰音，有胸部X线及病原学依据，同时患者有血钠低、尿钠高，且无甲状腺、肾上腺功能减退及肾功能不全的依据，符合SIADH的诊断。临床上考虑为肺部感染引起SIADH，对于此种疾病临床通常治疗方案:(1)病因治疗:积极治疗引起SIADH的原发病，随着基础疾病治愈，SIADH亦会自愈。所以应积极治疗肺部感染，给予抗生素抗感染、化痰、平喘、吸氧、营养支持等［8］。(2)纠正水负荷过多和低钠血症:此患者血清钠＞120 mmol·L－1，属于轻症患者，在积极治疗原发病基础上，临床采取严格控制患者每日摄入水量的方法，在高盐、高蛋白饮食基础上，口服一定氯化钠补钠和呋塞米利尿以尽快增加水的排泄及提高血钠至安全水平。临床药师记录患者每日尿量，定期监测尿常规，严格限制每日尿中钠排出的量，根据每日补钠量和尿液中排出钠量，计算患者每日需补钠量，所以患者低钠的临床症状得到控制。在纠正缺水后，排钾量会有所增加，血清钾浓度也因细胞外液量的增加而被稀释至低浓度。同时患者还使用呋塞米加速排钾，呋塞米常见不良反应能引起水、电解质紊乱，在治疗中除监测血清钠离子浓度，也应监测其他电解质指标尤其是钾离子。该患者在治疗过程中，临床药师告知家属，在营养支持方面应该给予患者含钾较多的食物。

3 结论

本病例是肺部感染引起SIADH的患者，病情比较复杂，在治疗过程中先后使用了很多药物，抗感染药的选择一直是治疗中最矛盾的问题。在此患者的治疗中，总结到了一些经验:首先，病原学培养出现很多病菌，要抓住真正的致病菌，有针对性地使用抗生素;再者，积极地治疗基础疾病、营养支持，对于整个治疗同样重要。

临床药师在此患者药物治疗中利用专业知识给予临床合理的建议，并全程对患者进行药学监护，真正做到个体化给药方案，大大提高了临床治疗的效果，也充分发挥了临床药师在临床治疗工作中的作用。

［1］杨 炜，陈 力.头孢哌酮与莫西沙星治疗肺部感染的疗效对比［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(7):540.

［2］谷伟军，陆菊明.抗利尿激素分泌不适当综合征的诊断和治疗［J］.临床内科杂志，2009，25(9):587.

［3］何晓姗，陈新梅.住院患者铜绿假单胞菌感染的抗菌药物应用分析［J］.中国医院用药评价与分析，2007，7(5):364.

［4］费 敏，王选锭.铜绿假单胞菌肺炎的最新进展［J］.国际呼吸杂志，2006，26(4):250.

［5］蔡 挺，叶龙强.优化β-内酰胺类抗铜绿假单胞菌的给药方案探讨［J］.国际流行病学传染病学杂志，2010，37(3):175.

［6］马晓玲，郭玉新，梁 俊，等.老年患者下呼吸道的真菌感染及耐药性分析［J］.中华医院感染学杂志，2011，21(2):401.

［7］谷伟军，陆菊明.抗利尿激素分泌不适当综合征的诊断和治疗［J］.临床内科杂志，2008，25(9):587.

［8］朱远丰.抗利尿激素分泌失调综合征临床分析［J］.中国医师进修杂志，2009，32(13):55.