手足口病的流行现状及挑战

朱启镕，曾玫

复旦大学附属儿科医院感染科，上海 201102

手足口病是肠道病毒所致的儿童期急性传染病，常见于5岁以下儿童。此病以手、足部出疹和口腔黏膜疱疹或溃疡为特征表现。绝大部分患儿在发病后5～7 d自行缓解；小部分患儿发展为重症。重症者通常在发病后1～4 d出现中枢神经系统受累等并发症，包括脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎，以及肺水肿、肺出血和循环衰竭等。危重病例进展迅速，未及早发现和救治则病死率极高。

1 手足口病的病原体研究

手足口病是由细小病毒科肠道病毒属引起的病毒性传染病。肠道病毒为单链正股RNA病毒，基因组全长为7 400～7 500个核苷酸，病毒衣壳为对称的二十面体。以往基于人肠道病毒的致病性和组织培养的细胞病变，将其分为脊髓灰质炎病毒，柯萨奇病毒(coxsackievirus, CV)A、B，以及埃可病毒(echovirus)；2006年国际病毒命名委员会基于病毒的分子生物学特征，将人肠道病毒分为A、B、C、D 4个组，包括99种型[1]。引起手足口病的肠道病毒主要为CVA16和肠道病毒71(enterovirus 71，EV71)。根据EV71衣壳蛋白VP1核苷酸序列的差异，又将EV71分为A、B、C基因型。除A基因型只有EV71原型株(BrCr型株)外，B、C基因型又分为B1～B5和C1～C5亚型。目前东南亚及我国流行的EV71基因型都以C4亚型为主。此外，在亚太地区和欧美手足口病流行期间也分离到其他肠道病毒，包括CVA2、CVA4、CVA5、CVA6、CVA9、CVA10、CVA12、 CVA24、CVB1、CVB2、CVB3、CVB4、CVB5、CVB6、CVB10、 CVB16、CVB24、埃可病毒4、埃可病毒5、埃可病毒6、埃可病毒7、埃可病毒9、埃可病毒11、埃可病毒27、埃可病毒30[2-18]。

日本、我国台湾地区、马来西亚、新加坡监测研究显示，EV71每2～5年呈优势流行，我国自2008年EV71持续流行至今[19]。大部分累及神经系统的重症手足口病及绝大多数死亡与EV71感染有关[4,9,10]。我国台湾地区1998年78例手足口病死亡患儿中，65例死于肺水肿或肺出血，其中33例明确病原，32例(97%)确诊为EV71感染，仅1例为CVB5感染；59例手足口病重症幸存患儿中，44例(75%)为EV71感染[4]。此外，在新加坡和马来西亚也发现个别病例死于埃可病毒25或埃可病毒16感染[9，10]。我国2008～2009年监测数据显示，80.7%重症手足口病病例为EV71感染，93.5%死亡病例为EV71感染[15]。

近年来CVA6在手足口病患者中流行引起一定关注。2007年CVA6是我国台湾地区最常检出的肠道病毒[6]。在新加坡也较常见，2001～2002年和2006～2007年检出率为10.6%～35.8%[11]。2008年芬兰暴发手足口病，很多成人发病，全国病原学监测发现是CVA6和CVA10导致暴发[16]。2010年法国Clermont-Ferrand全市监测报告202例手足口病和疱疹性咽峡炎患儿，检测143份标本，发现CVA10占39.9%、CVA6占28%、CVA16占17.5%、EV71占6.3%[17]。2012年11月～2012年2月，美国部分州报告63例手足口病儿童和成人病例，CVA6检出率为74%[18]。

2 手足口病的全球分布

手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有流行报道。该病最早于1957年由新西兰Seddon描述，1958年加拿大Robinson从患者粪便和咽拭子中分离出CVA16，并在血清中检测到抗体升高4倍，显示CVA16为病原[20]。1959年英国伯明翰出现手足口病流行，Alsop从患者疱疹液中分离出CVA16，进一步证明其与手足口病的关系，并根据疾病分布特征，将其命名为“手足口病”[21]。1969年EV71从美国加利福尼亚州暴发的脑炎患儿中分离出来[22]，1972年在美国纽约手足口病患者中亦分离到，证实EV71可导致手足口病。自发现EV71后，欧美一些国家包括美国、瑞典、保加利亚、匈牙利也曾报告EV71暴发流行，但疾病主要表现形式为中枢神经系统受累，包括无菌性脑膜炎、脑炎、迟缓性瘫痪[23]。

亚太地区手足口病的暴发流行主要以CVA16和EV71为主要病原体。20世纪70年代以来，日本监测研究发现CVA16和EV71交替引起手足口病流行，1969～1970年以CVA16流行为主，1973年和1978年以EV71为主。发病多为良性，也观察到并发无菌性脑膜炎病例[24,25]。1994～2003年日本每3年出现EV71引起的手足口病流行[2,3]。1988年澳大利亚墨尔本报告EV71引起手足口病暴发，其中部分患儿并发脑膜脑炎。2000～2001年夏季，澳大利亚悉尼报告EV71致手足口病暴发及肺水肿病例[26,27]。根据英国监测资料,自1963年以来手足口病每2～3年发生流行。1994年英国发生CVA16引起的手足口病暴发流行，监测哨点共观察到952例患者，病例数为记录以来最多[28]。

20世纪90年代后期，手足口病在亚太地区发生大规模暴发流行并导致死亡，引起全球关注，主要与EV71优势流行有关。1997年马来西亚发生主要由EV71引起的手足口病暴发流行，报告病例5 999例，死亡41例；2007年马来西亚再次出现大规模暴发流行，全国报告5 380例，而CVA16是优势病原体[9,29]。1998年我国台湾地区发生有史以来EV71所致的最大规模手足口病暴发流行，报告病例数(包括手足口病和疱疹性咽峡炎)共计129 106例，其中405例重症病例，78例死亡。在782例住院和门诊患者中，EV71检出率59.6%，CVA16检出率28.9%[4]。2000年新加坡发生EV71引起的手足口病暴发，报告3 790例，其中7例患儿死亡。2001～2008年新加坡手足口病均有周期性流行。2008年最大规模手足口病暴发，患者主要为幼儿园儿童和小学生，报告29 686例，其中1例患儿死于EV71感染所致的脑脊髓炎。51份临床标本检测结果显示，EV71占21.6%、CVA6占23.5%、CVA10占11.8%、CVA16占3.9%、CVA4占5.9%[10-12]。2012年新加坡手足口病发病较2011年同期升高，截止2012年4月7日，已报告10 724例[30]。2005年手足口病在越南胡志明市暴发，报告重症EV71感染51例，其中死亡3例。对763份标本进行病原学检测，CVA16检出率52.1%、EV71检出率42.1%[13]。2011年越南全国暴发手足口病，全国报告超过112 000例，其中169例死亡[31]；2012年流行趋势继续升高，截止2012年4月5日，全国已报告28 151例，其中18例死亡[30]。我国内地自2008年发生手足口病大范围暴发流行以来，EV71为主要病原体[15,19]。

3 我国手足口病的流行状况

我国内地于1980年在广州首次报告1例5岁男孩患手足口病[32]，1981年上海报告26例无并发症的手足口病病例[33]。此后天津、福建、北京、河北、吉林等地有零星报告，并分离到CVA16。1983年天津发生CVA16引起的手足口病暴发流行，5～10月报告7 000多例患儿；1986年再次暴发。这2次暴发在幼儿园和托儿所的发病率分别达2.3%和1.9%，是我国首次报道的较大规模手足口病暴发流行[34]。1987年我国从武汉市1例成人手足口病患者首次分离到EV71，1995年武汉病毒研究所从手足口病患儿分离出EV71[35，36]。金奇等[37]在1999～2004年深圳60份手足口病患儿肠道病毒阳性标本中发现，EV71与CVA16检出比为1∶2。上海地区研究资料显示，2002年67例手足口病患儿粪便标本中，EV71与CVA16检出比为1∶6，且报道1例与EV71感染有关的危重病例[38]。我国香港地区1987年曾发生EV71引起的手足口病流行，2001年出现首例患儿死于肺出血[39]。山东省是手足口病多发省份，2000年招远市报告2 026例，60例住院患儿中10例并发脑炎，其中4例死亡[40]。2003年泰安市发生手足口病流行，分离到50株肠道病毒，经病原鉴定发现引起流行的优势病毒为埃可病毒19,其次为EV71和埃可病毒30[41]。2007年山东省发生手足口病大范围流行，全省共报告39 606例(其中死亡14例)，约占全国报告病例的50%，在临沂、枣庄、烟台等局部地区尤为显著；实验室资料显示，主要病原体为EV71，部分为埃可病毒3或CVA16[42]。2008年3月安徽省阜阳地区手足口病暴发流行，并在短期内造成一定死亡病例。病原学调查证实EV71为优势株，死亡病例为EV71感染[43]。我国卫生部于2008年5月2日将手足口病纳入法定丙类传染病，但属乙类管理，需要传染病报告卡。卫生部发布的数据显示，2008～2011年全国共分别报告手足口病488 955、1 155 525、1 774 669和1 619 306例，死亡病例数分别为126、353、905和506例，总体病死率约为0.05%。手足口病在2010年和2011年连续位居我国39种甲、乙、丙类法定传染病报告数之首，死亡数位居前5位[44]。EV71在我国持续优势流行是导致近4年来我国内地手足口病连续暴发和致死的原因[15,19]。2012年1～4月我国手足口病每月病例报告数超过去年同期1.5～3.8倍，累计427 793例，其中死亡112例[44]。最近对上海地区2011年手足口病流行高峰前期5岁以下儿童血清流行病学调查显示,2010年手足口病大流行后易感儿童血清EV71中和抗体阳性率仍处于较低水平(19.9%)[45]。因此,目前看来大流行还将持续。

4 重症的早期识别和现有的诊治措施

肠道病毒引起的手足口病绝大部分为良性自限性疾病，发病机制见图1。重症手足口病患儿主要死于脑干脑炎和神经源性肺水肿或肺出血，几乎都与EV71感染有关，其主要的发病机制推测与脑干延髓受累后交感神经系统激活亢进及炎症因子风暴有关[46-49]。根据我国台湾地区和内地的报道，并发脑干脑炎的病死率为14%，并发肺水肿的病死率达19.4%～83%[46-48]。

目前对手足口病尚缺乏明确有效的抗病毒治疗药物，早期识别危重病例、及时对症支持治疗和高级生命支持是降低病死率的主要手段。一系列临床研究显示，手足口病进展至中枢神经受累的危险因素包括患儿<4岁、发热≥3 d、热峰>39 ℃、头痛、呕吐、嗜睡、惊厥、肌阵挛、高血糖，其中肌阵挛是脑干脑炎最常见的早期症状。与肺水肿有关的危险因素包括高血糖、外周血白细胞增多和肢体肌力减弱。EV71所致心肺衰竭的不良预后有以下因素，包括肌钙蛋白(cardiac troponini，cTnI)升高、初始收缩压低、持续低血压、低血氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)/吸入氧分数(fraction of inspired oxygen，FiO2)比值、脑脊液白细胞数较高及Glasgow昏迷最低评分[52-55]。脑干脑炎同时合并自主神经系统功能失调，如不及时干预很快进展至神经源性肺水肿，因此及时识别自主神经系统功能失调期对成功救治危重病例非常重要，而且文献报道适当剂量静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)在该期使用有助于阻断病情进展[56]。自主神经系统功能失调在临床可表现超高热(体温>40 ℃)、出冷汗、皮肤花纹、心动过速、气促、暂时性高血压、高血糖、失眠、麻痹性肠梗阻、神经源性膀胱和惊恐或惊跳反射[57,58]。值得注意的是，虽然EV71感染70%以上表现为典型的手足口病，约10%表现为疱疹性咽峡炎，但约20%表现为非特异性发热或中枢神经系统感染[59]。这给临床早期识别重症EV71感染带来一定挑战，此时流行病学依据及快速诊断十分重要。

图1 肠道病毒感染发病机制[46]Fig.1 Enterovirus pathogenesis[46]

我国卫生部在2011年发布了《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》及《肠道病毒71型(EV71)感染临床处置流程图》，将EV71感染分为5期。第1期：手足口出疹期；第2期：神经系统受累期；第3期：心肺功能衰竭前期(我国台湾地区的3A期)；第4期：心肺功能衰竭期(我国台湾地区的3B期)；第5期：恢复期。对各期临床处置原则与我国台湾地区基本相似[57]。2011年我国采用新的处置流程对患者预后的作用尚不明确。根据我国台湾地区的经验，分期治疗对单纯神经系统受累患儿的预后无影响，但使EV71所致中枢神经系统受累同时合并心肺衰竭的患儿在急性期死亡率降低60%(分级治疗前为83%，分级治疗后为33%)。不幸的是，分级治疗后患儿的后遗症发生率明显增加，43%幸存者留有后遗症[51]。目前对心肺功能衰竭期的主要治疗是高级生命支持，一旦发生肺水肿，及时进行正压通气；心力衰竭早期在增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，并应用强烈扩张外周静脉而减轻心脏前后负荷等的相应救治药物。基于文献报道和多数临床专家的经验，神经系统受累期不需常规使用IVIG，但有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重患儿可考虑使用IVIG，心肺衰竭前期应用IVIG可能起一定减轻病情的作用。IVIG可提供中和抗体，减少交感神经兴奋，下调炎性细胞因子产生，具有抗炎效果[56]。糖皮质激素有助于减轻重症EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分的循证医学证据。目前已有国内厂家生产含有EV71中和抗体的IVIG，尚未应用于临床，但动物实验显示早期连续使用含高效价EV71中和抗体的IVIG较普通IVIG具有更好的疗效[60]。

5 落实防治措施使危害降至最低

虽然EV71在亚太其他地区每2～5年出现周期性暴发流行，但我国由于地域辽阔、人口稠密、人群流动频繁等因素，EV71感染连年暴发流行。这一严峻形势引起政府高度关注，大流行对我国公共卫生及临床患者的管理都具有很大的挑战性。因此，切实有效执行卫生部颁布的一系列防治措施将对当前手足口病防控具有重要的指导意义，将大流行造成的危害降至最低[61]。首先，各级疾病预防控制机构要切实加强疫情和病原学监测，发现聚集性病例和暴发疫情要及时、规范开展调查和处置。加强对托幼机构和学校儿童的晨午检制度、环境消毒等工作的督导检查，提高疫情报告的准确率；而且要提高诊治能力，严防重大疫情发生。各级医疗机构进一步完善手足口病患儿预检分诊制度，要依据《手足口病诊疗指南(2010版)》、《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识(2011年版)》和《肠道病毒71型(EV71)感染临床处置流程图(2011年版)》要求，做好重症患儿的早发现、早诊断、早报告、早救治工作。对发生的重症病例必须到当地定点综合医疗机构进行集中救治，组织专家会诊，提高临床诊疗水平和救治成功率，降低病死率。各级卫生行政部门要开展强化督导检查，落实各项防治措施；同时普及手足口病的防治知识，积极宣传包括经常洗手、避免用不洁手取食食物等也很重要，以提高公众的防病意识和自我保护能力。

6 期待中的免疫预防

控制手足口病暴发流行和降低病死率最有效的措施是研制有效的EV71疫苗，包括减毒活疫苗、灭活全病毒疫苗、重组病毒蛋白疫苗、病毒样颗粒疫苗和DNA疫苗等[58]。基于脊髓灰质炎灭活疫苗的成功经验，研制EV71灭活疫苗是可行的，目前已进入临床试验。我国最新研究显示，在Ⅰ期临床试验中，婴儿、儿童及成人接受2剂EV71灭活疫苗后保护性中和抗体阳性转化率达100%[62]。根据VP1序列，EV71分为A、B、C 3个基因型和11个基因亚型(A、B1～B5和C1～C5)。除我国内地以外的其他EV71流行区所流行的基因亚型呈现多样性，EV71每2～5年周期性暴发流行与易感人群优势流行的EV71基因型和基因亚型转换有关，而在我国持续流行的EV71主要属C4亚型[19,49,63]。不同基因组存在抗原差异，而相同基因组的不同基因型抗原性相似；但2008年我国台湾地区流行的EV71为B5基因型，其抗原性与B4和C组基因型存在差异[63]。因此，持续监测EV71基因进化和抗原变异对疫苗研制是必要的，理想的疫苗应对所有基因型、亚型及变异株提供广谱保护效应。

7 结语

手足口病是必须关注的公共卫生问题，它给儿童健康和生命造成严重威胁，对家庭和父母带来心理伤害和经济负担。大规模的流行暴发导致幼托机构停课及社会不安和恐慌，这些影响须由国家及各地政府组织多部门协调联手防控。我国卫生部已多次发出警示并发布防控手足口病的各项措施、标准、指南和共识。我国政府正在积极开展手足口病疫苗的研发，并加强基层卫生工作的治理，强化医疗卫生部门防治手足口病的培训。在卫生行政部门领导下，由疾病预防控制部门与临床各级医院联手配合，早期发现疫情并进行干预，早期识别危重症并及时救治，这是防控手足口病和降低病死率的有效措施。

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