美国儿科药品审批政策概述

成殷 邵蓉

（中国药科大学医药产业发展研究中心，江苏 南京，210009）

美国儿科药品审批政策概述

成殷 邵蓉

（中国药科大学医药产业发展研究中心，江苏 南京，210009）

简要介绍美国儿科药品审批政策并进行深入分析，总结其成功经验，为建立适合我国的儿科药品审批政策提供参考。

儿科药品；审批政策；美国食品药品监督管理局

近年来，国际上对于儿童未经批准超说明书用药的现象越来越关注，超过50%的儿科药品并未进行过儿科研究。儿童是用药人群中一个特殊的群体，他们各器官均未发育成熟，对药物的代谢和反应过程均不同于成人[1]。由于多种原因，大部分儿童用药没有切实可靠的临床用药证据，成人临床试验数据又无法充分支持其在儿童中的使用，从而导致严重的儿童不良反应或治疗无效。

针对这一现象，美国制定了一系列法规政策以取得药品儿童使用的临床数据，并建立了完善的儿科药品审批制度，以促进儿科药品发展，保障儿童用药的安全性、有效性和可获得性。本文通过研究美国儿科药品审批政策，旨在为我国儿科药品审批政策的建立提供参考。

1 美国儿科药品监管历史

1979年，美国食品药品监督管理局（FDA）在标签要求（labeling requirement）中首次对儿科用药做出特别规定，要求在标签中加入儿科使用信息，但对药品在儿童中的安全性和有效性还没有明确的规定。当时，儿童很少参与药物临床试验，研究人员对于药品在儿童中的作用情况了解很少。

1991年，FDA要求上市药品生产者对已有的药品使用数据展开调查，同时确定这些数据是否足够支持儿童传统用药信息。

1994年，FDA发布《儿科使用标签条例》（Pediatric Use Labeling Rule），规定将儿科用药信息纳入药品标签。除了儿童特有疾病外，多数药物允许将成年人的安全性和有效性数据作为儿童用药依据，儿童某些人群的安全性数据可来源于儿童药代试验或其他相关资料。这意味着在研究儿童用药人群时，多数药物不必从零开始做起，该项法规为儿童用药研究提供了可操作性。

1997年美国国会制定的《食品药品现代化管理法案》（Food And Drug Administration Modernization Act，FDAMA）明确规定对儿科药品给予市场独占保护，以鼓励制药厂商进行儿科研究，规定如果制药厂商自愿进行儿科研究，获得药品在儿童人群的安全性和有效性数据的，则可授予6个月的儿科市场独占保护期（以下简称儿科独占保护期）。

但儿科研究开展困难，儿童用药安全性数据仍然处于严重缺乏的状态。为此，美国国会于1998年颁布了《儿科法则》（Pediatric Rule），规定除了FDA认为不需要进行儿科试验的情况外（如乳癌或阿尔茨海默病等[1]），制药厂商在新药申请时必须对药品和生物制品进行儿科研究。

2002年，美国国会通过的《儿童最佳药品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA），在之前FDAMA的基础上，对儿科研究市场独占保护等进行了更加明确的规定，包括儿科研究书面请求（written request）的发放、儿科独占保护期的授予等，极大地鼓励了制药厂商儿科研究的积极性。

2003年，《儿科研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA）取代了之前的《儿科法则》，对药品和生物制品上市前儿科研究的评价、延期、免除等都进行了更加详细的规定。

2007年，在BPCA和PREA的效期条款到期之前，FDA通过了《食品药品管理修正案》（Food and Drug AdministrationAmendments Actof 2007，FDAAA）[2]。FDAAA是FDA基于现实需要和工作安排对相关法案进行修订整理，统一收录组成该修正案。其中第Ⅲ和Ⅳ章分别是 PREA和BPCA 2007修订版，该修正案有效期至2012年10月1日。

2 美国儿科药品审批政策简介

随着2007年FDA《食品药品管理修正案》（FDAAA）的发布，美国对儿科药品的监管主要遵循着修订后的《儿童最佳药品法案》（BPCA）与《儿科研究公平法案》（PREA）2个法案。

2.1 BPCA

BPCA是针对药品持有者（drug sponsor）基于儿童用药需求自愿进行儿科研究的情况所作的规定。儿科研究完成后，无论研究是否支持该药品的儿科使用，该药品将获得6个月的儿科独占期，并续加在该药品原有的市场保护期之后。

基于儿童用药需求，FDA将主动向药品持有人发放儿科研究的书面请求（written request）。这里的药品持有人主要指仍处于专利保护或其他独占保护期间的药品。药品持有人或还未批准上市的新药持有者也可主动向FDA递交提议的儿科研究请求（proposed pediatric study request，PPSR）以获取FDA发放的书面请求。

药品持有者必须在收到书面请求后180天内对此作出反应，如果同意进行儿科研究，就与FDA就儿科研究的具体细节签定书面协议（written agreement）。药品持有人按照规定完成儿科研究，并以新药申请（NDA）或补充申请（supplement application）的形式向FDA提交儿科研究报告，若其内容符合规定，FDA就会授予该药品6个月的儿科独占保护期。药品持有人如果不同意进行儿科研究，则应当说明理由。

非专利药品、已失去专利及其他独占保护权的药品、持有者不愿意进行儿科研究的专利及其他独占权的药品，则由FDA和美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）制定一个年度药品目录（priority list），将这些需要进行额外儿科研究的药物列入名单，共同支持这些药品的研究，以获得这些药品在儿科群体中应用的安全性和有效性信息[3]。

经FDA批准后，药品持有人可以变更标签内容，将儿科使用信息纳入药品标签中。擅自变更标签，或应当变更而未变更的，FDA都会认为该药品是错标药品（misbranded drug）。

无论是否可以获得儿科独占权，FDA在收到儿科研究报告后的210天内，应当将儿科研究的化学、统计学、临床药理学评价等研究资料公开发布，供公众查阅参考[4]。

2.2 PREA

PREA规定，对药品和生物制品的新有效成分、新适应证、新剂型、新给药剂量、新给药途径等提出的新药申请或补充申请，除非经FDA同意准予延期或免除，否则必须进行儿科评价（pediatric assessment）。

可以获得免除的情况主要包括：①该研究不可能或很难完成；②有充分的证据证明该药品或生物制品在儿科人群中是无效的或不安全的；③该药品或生物制品与现有治疗方法相比没有显著的治疗优势，并且不可能在大量儿科患者身上广泛使用。

符合以下情形的，可以在某个年龄段儿童中获得部分免除：①针对该年龄段儿科患者的研究不可能或很难完成；②有充分的证据证明该药品或生物制品在该年龄段儿科人群中是无效的或不安全的；③该药品或生物制品与现有治疗方法相比，对该年龄段儿科患者没有显著的治疗优势，并且不可能在大量儿科患者身上广泛使用；④无法获得适用于该年龄段的儿科剂型。

允许延期的情况主要包括：①该药品或生物制品在儿科研究完成前，已可以批准在成人中使用；②儿科研究必须延期，直到收集到其他的安全有效性数据；③其他适当原因。

申请人申请延期或免除儿科评价的，必须提交相关证明材料。申请延期的，还应当提交儿科研究计划、儿科研究完成时间表等。

儿科评价结束后，申请者应当及时变更标签内容，即使是获得免除或延期的药品或生物制品，也应当将免除或延期儿科研究的原因纳入标签中。

FDA在收到儿科评价报告后的210天内，应当将儿科研究的化学、统计学、临床药理学评价等研究资料公开发布，供公众查阅参考。

3 美国儿科评审委员会与儿科咨询委员会

为确保儿科药品审评专业性，保障儿科用药可及性，FDAAA中规定必须成立儿科评审委员会（Pediatric Review Committee，PeRC）。其成员来自FDA内部各个部门，如药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）等，包括儿科治疗学、生物药理学、统计学、化学、法律事务、儿科伦理、以及其他相关方面的专家。

PeRC主要职责有：①根据PREA的规定，对药品或生物制品的新药申请或补充申请中的儿科研究计划、儿科评价、儿科评价的免除或延期进行专业审评；②根据BPCA的规定，在FDA书面请求发布前，对其进行评价，并对儿科研究方案进行评估，确保儿科研究的安全性和可行性。

为了保障药品审评质量和效率，FDA还建立了咨询委员会制度，其中包括儿科咨询委员会（Pediatric Advisory Committee，PAC）。PAC由社会上各领域的专家组成，负责向FDA专员提供相关建议，包括14位具有投票权的核心成员，由FDA专员选择或指定1位学术权威人士担任委员会主席。具有投票权的核心成员还应当包含1位患者代表或患者家属代表，以及1位代表消费者权益的人士。除了投票成员，委员会还可能会包括1位代表行业利益的非投票权成员，和1位代表儿童健康组织的非投票权成员。

PAC负责向FDA专员提供相关建议，主要包括：①儿科研究方面；②鉴定与儿科治疗相关的研究重点，鉴别一些特殊疾病或特殊情况是否需要额外的治疗方法；③对儿科治疗相关的临床试验的伦理学、实验设计、试验分析等提供建议；④对标签的变更和其他争论提供建议；⑤对儿科独占药品的不良事件提供建议；⑥其他与FDA职权内儿科治疗相关的建议[5]。

4 结语

完善我国儿科药品审批已形成广泛共识，我国应当在借鉴美国相对成熟的儿科药品审批政策，结合我国国情，建立适合我国的儿科药品审批政策。

参考文献：

[1] 李璐瑒.儿童：不可忽视的用药群体[J].首都医药，2009，16（5）：23-24.

[2] FDA.Food and Drug Administration Amendments Act（FDAAA）of 2007[EB/OL].[2011-12-01].http：//www.fda.gov/RegulatoryI-nformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/ SignificantAmendmentstotheFDCAct/FoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007/default.htm.

[3] 郭晓昕，颜敏，李少丽.国内外儿童用药现状与思考[J].中国药房，2000，11（5）：197-198.

[4] 罗纯，李野，杨莉.美国的儿科药品政策研究及对我国的启示[J].中国药房，2009，20（28）：2168-2170.

[5] FDA.Pediatric Advisory Committee[EB/OL].[2011-12-01].http：//www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/default.htm.

Introduction of the American Examination and Approval Policies for Pediatric Drugs

Cheng Yin，Shao Rong（The R&D Center of Pharmaceutical Industry of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009，China)

This paper briefly introduced and analyzed the examination and approval policies of FDA for pediatric drugs.Their successful experiences were summarized and can be used as reference for the establishment of the policies adaptive to the situation of China for the examination and approval of pediatric drugs.

Pediatric Drug；Examination and Approval Policy；U.S.FDA

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.010

2012-02-13）

成殷，女，在读硕士。研究方向：药事法规。E-mail：chengyin87.12@163.com邵蓉，女，教授。研究方向：药事法规。通讯作者E-mail：shaorong118@163.com