临床药师参与1例药源性肝损伤诊治实践

李蓉蓉，宋小骏，倪江洪，周晓东

(中国人民解放军南京军区南京总医院药品科，江苏 南京 210002)

药源性肝损伤(drug－induced liver injury，DILI)是指在治疗过程中由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害，或肝脏对药物及其代谢物过敏反应所致疾病。根据国际DILl分型标准，可将DILl分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。近年来DILI的发生率增加。在美国DILI可占所有住院黄疽患者的2% ～5%，占急性肝炎住院患者的10%。DILI是急性肝功能衰竭的最主要原因[1]。现将临床药师参与1例DILI病例药学服务实践介绍如下。

1 病例资料

1.1 既往病史

患者，女，35岁，因车祸多发伤，左侧颅骨及左侧肋骨骨折，入住某市中心医院。住院过程中为控制精神症状，曾较大剂量运用氯丙嗪、苯妥英钠等药物;同时为控制感染使用了多种抗菌药物，如头孢他啶、左氧氟沙星等。住院1个月后病情平稳出院。患者出院4 d后，出现皮肤、巩膜黄染，尿黄，且症状加重，伴饮食不振、腹胀、便次增多、便稀溏，无发热、腹痛、消瘦、黑便、血便等不适。因症状无改善，患者再次入住该医院。住院后查肝功能示总胆红素(TBil)413 μmol/L(正常值为 5.1 ～17.0 μmol/L)，直接胆红素(DBil)325.3 μmol/L(正常值为 1.7 ～5.1 μmol/L)，总蛋白(TP)87.3 g/L(正常值为 64 ～83 g/L)，球蛋白(Alb)38.3 g/L(25～35 g/L)，天门冬酸氨基转移酶(AST)126 U/L(正常值为2～50 U/L)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)118 U/L(正常值为2～50 U/L)，碱性磷酸酶(ALP)321 U/L(正常值为50～172 U/L)，谷酰转肽酶(GGT)736 U/L(正常值小于50 U/L);甲、乙、丙、戊型肝炎标志物均阴性;血沉32 mm/h(正常值为0～20 mm/h);血常规未见明显异常;抗线粒体抗体阴性，ENA抗体谱及抗核抗体谱阴性;肿瘤标记物未见异常;上腹部CT未见明显病变。住院期间给予保肝退黄治疗，治疗后肝功能有所好转。复查显示TBil 374.8 μmol/L，DBil 301.2 μmol/L，TP 61.0 g/L，Alb 38.8 g/L，AST 76 U/L，ALT 92 U/L，ALP 321 U/L，GGT 382 U/L。因仍有皮肤巩膜黄染，患者要求转入我院进一步治疗。门诊以阻塞性黄疸收入我院消化科。

1.2 入院病史

病程中患者精神、饮食欠佳，睡眠尚可，大便如前所述，小便正常，体重无明显变化。既往无慢性病史，无肝脏病史，无饮酒史，无输血史，对磺胺药过敏。生命体征平稳，浅表淋巴结未触及肿大，皮肤巩膜黄染，心肺检查未见明显异常。肝区有轻微叩痛，其余未见腹部异常，无胆管梗阻。

2 药师参与诊断治疗过程

2.1 诊断

该病例完全符合我国DILI诊断标准[2]。患者初次服药后出现肝损的潜伏期小于5 d，停药后出现肝细胞损害的潜伏期不大于15 d，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期不大于30 d，停药后肝功能异常指标有所恢复。排除其他疾病或疾病所致肝损害，患者既往无慢性病史、无肝脏病史、无饮酒史、无输血史，用药后才出现上述情况;并结合患者的体格检查，在临床上DILI的首发症状有乏力、腹痛、黄疸、腹胀、发热、肝酶升高、尿黄、纳差、恶心、瘙痒、腹泻等。本病例就诊时出现皮肤、巩膜黄染，尿黄，且症状加重，伴饮食不振、腹胀、便次增多、便稀溏等不适。DILI的生化检查明显不同于其他肝病，主要表现在酶学改变和胆红素排泄障碍，而且肝脏酶学与胆红素呈正相关，与肾功能呈负相关。结合医生的临床经验，诊断为由药物引起肝脏损伤，属于胆汁郁积性肝炎无胆梗阻，属小胆管炎型。药师仔细查看了患者住院期间曾经使用过的药物，其中的苯妥英钠、氯丙嗪、头孢他啶和左氧氟沙星均可引起胆汁淤积性黄疸。

2.2 治疗

医师采取了保肝、退黄、降酶治疗原则，其中保肝降酶治疗的药物有还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱和硫普罗宁，同时补充维生素C、维生素K1、复合维生素B。因患者胆汁淤积明显，给予腺苷蛋氨酸注射剂和熊去氧胆酸口服退黄治疗。1周后患者的各项指标虽略有下降，但治疗效果有限。鉴于患者肝损害严重，胆淤明显，结合DILI“越早控制，肝损伤越小”的治疗原则，决定给予白蛋白置换治疗。血浆白蛋白置换后肝功能改善明显，各项生化指标显示 GGT 200 U/L，ALP 162 U/L，TBil 113.1 μmol/L，DBil 98.00 μmol/L，ALT 64 U/L，AST 38 U/L。鉴于患者白蛋白血浆置换后，各项指标下降都很明显，决定观察几天各项生化指标是否反跳考虑是否再次给予血浆蛋白置换。这期间继续给予保肝、退黄、降酶治疗。此时药师认为联合用药过多，肝脏是人体重要的代谢器官，正常情况下参与机体的蛋白质、脂肪、葡萄糖的代谢，但同时肝脏又是人体主要的解毒器官，服用的各种药物也通过肝脏进行代谢，那么任何药物都会增加肝脏的负担，甚至引起肝脏损害。因此，在治疗肝病过程中，即使是保肝药，用药种类过多，剂量过大，时间过长，都会加重肝脏的负担。应避免杂乱用药，对肝脏带来不必要的负担和损伤。查阅的相关资料显示，对于DILI患者，一般单用药物的效果和联合用药的效果比较，差异并不显著。减少药物的品种，既节约了患者的治疗成本，也减少了多药合用可能引发的隐性或显性的不良反应。

患者属于胆汁淤积型伴ALT升高型肝损伤，对药物的效果以及患者现状进行分析后，药师建议减少护肝、退黄药物的种类，根据个体化用药原则，建议该患者选用异甘草酸镁注射剂和熊去氧胆酸，分别给予静脉滴注及口服。异甘草酸镁[3]有较强的抗炎、保护肝细胞膜、改善胆红素代谢、抗肝纤维化等作用;能抑制肝脏对皮质激素的还原代谢，从而使类固醇激素的作用增强，显示出抗炎作用，但无皮质激素样的不良反应。异甘草酸镁控制肝脏炎症、降酶、退黄作用可靠，且价格低廉，值得临床推广应用。因患者无胆梗阻，属小胆管炎性胆汁淤积且GGT较高，熊去氧胆酸软胶囊是较好的选择。它可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收;拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜;且具有免疫调节作用，抑制细胞凋亡，炎症抑制作用，清除氧自由基，抗氧化和较好的利胆退黄作用。因患者肝损伤不属于肝细胞损伤型，不需要服用促肝细胞再生药。医生采纳了这一建议。1周后患者检查各项指标改善明显，继续观察1周后，肝功能各项指标趋于正常。出院2个月后随访，患者肝功能各项指标恢复正常，黄疸完全消退。

3 讨论

3.1 DILI治疗方法 [4]

DILI迄今尚缺乏特异的治疗方法，处理对策以预防为主，定期监测，早诊断，早治疗。一旦发现，立即停用与肝损害有关或可疑的药物，加强支持疗法。患者应卧床休息，给予足够的热量和蛋白质、维生素等，维持内环境稳定，维护重要器官功能，同时加速药物的排泄，急性中毒的患者可通过洗胃、导泻、利尿、血液透析，促进体内肝毒性药物的清除;进行保肝治疗，采用一般保肝药物、降酶药对症治疗，有黄疸者要促进黄疸消退，急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发型肝炎，对于肝细胞损伤型促进肝细胞再生和重建非常重要;对少数特殊类型的DILI，如肉芽肿性肝炎、肝紫癜病，肾上腺皮质激素治疗有一定疗效;在治疗DILI的同时不要忽视原发病的治疗，如结核患者、肿瘤患者，需长时间应用药物，一旦出现DILI，要及时更换肝毒性小的其他药物。

3.2 治疗体会

根据DILI发病机制的不同，分为药物本身引起的中毒性肝损害和机体对药物的变态或特异质反应引起的肝损害。前者的损害程度与用药剂量成正比，同时伴有多脏器损害。而后者则与机体的致敏状态有关，临床上更常见。同一种药物所致的肝损害可同时存在上述两种机制。

从整个治疗过程来看，当患者的病情得到控制后，精简用药的品种非常重要。因为大多数药物均需经肝脏代谢后排泄，即使是一些保肝药物。选药时尽量选用对应的护肝药物，避免重复用药引起体内药物的堆积，加重肝脏的负担。

药物引起的肝损害比较常见，有的甚至很严重。除一些公认的肝损害药物，如抗肿瘤药、抗结核药、解热镇痛药外，尚有一些通常认为不良反应较小的药物也可产生肝毒性，尤其是联合用药、肝功能不良者、老年人或长期用药更易引起肝损伤。因此，在药物治疗中应密切监测肝脏和肝功能的变化，以减少或避免DILI的发生。对于DILI的预防要严格掌握用药指征，禁止滥用或长期用药，有过敏史者更应谨慎用药。

[1]俞爱和，戴 芸.药源性肝病[J].药学实践杂志，2003，21(2):71－73.

[2]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J].中华消化杂志，2007，27(11):765 －767.

[3]沈效杰，刘宗良.异甘草酸镁治疗慢性重型肝炎的疗效观察[J].实用临床医药杂志，2007，11(6):71－72.

[4]李安康.药源性肝损害的预防和治疗[J].海峡药学，2007，19(4):92－94.