多巴反应性肌张力障碍临床分析及文献复习

朱 青 孙圣刚

多巴反应性肌张力障碍（dopa－responsive dystonia，DRD）是原发性肌张力障碍的一种特殊类型，多于儿童期发病，常以步态异常或下肢肌张力障碍为首发症状，但症状多样且有日间波动，对小剂量左旋多巴有良好和持久反应是本病显著的临床特征［1］。该病是一类少见的遗传性锥体外系疾病，但该病外显不完全，故一些患者并无阳性家族史。对此病应该予以充分的认识和重视，以免误诊。本院近期收治两例散发病例，现报道如下。

1 病例资料

病例1，女，17岁，学生。约半年前自觉行走时右腿无力伴发僵，症状逐渐加重，初期为间断性，2～3月后变为持续性，偶有遇到路面小障碍物后摔跤。2月前出现右手不灵活、笨拙，取物或进行精细动作时可见震颤，亦逐渐加重。以上表现晨起时或午睡后均比较轻，活动后加重。家族内无其他成员有类似表现。曾在外院就诊后服用安坦4 mg／d，分两次口服。服药后第1 d自觉症状明显改善，但第2 d以后效果不明显，使用10 d后自行停用。入院体检：认知功能正常，语言流利清晰，颅神经正常，面部表情正常；四肢肌力正常，左侧肢体肌张力正常，右侧上下肢肌张力均增高；右手可见姿势性震颤，屈腕动作较左侧慢，轮替动作明显变慢，进行轮替动作时震颤明显；右足呈内翻状，足背屈动作明显变慢，自觉费力；行走时右侧上肢联带运动减少，右腿稍有内收；腱反射对称正常，病理征阴性，共济运动正常。辅助检查：头颅MRI＋MRA示正常，血清铜蓝蛋白正常范围，抗O、血沉均正常，血清ENA正常。血常规、尿常规、肝肾功能电解质等均正常。角膜K－F环阴性。入院后给予息宁250 mg／d，分两次口服。约2 d后自觉症状有所改善，右腿无力及僵硬感减轻，行走速度较前增快，查体见右侧肢体肌张力明显减低，右手屈腕动作和轮替动作增快，姿势性震颤有所减轻，右足背屈动作增快；5 d后症状进一步改善，但仍较正常差，遂将息宁加至325 mg／d，分两次服用（早250 mg，晚125 mg）；又过3 d后下肢症状基本完全改善，足内翻消失，右足背屈及右手轮替动作与左侧动作速度和幅度基本一致，右侧肌张力基本正常，仅见右手轮替动作时有轻微震颤，遂出院。随访半年，息宁剂量不变，症状控制较好，震颤也基本消失。

病例2，男，31岁，教师。一年半之前自觉行走时不灵活，双下肢无力，以右侧为重，起步时正常，但行走数步后就觉不便，自觉有不易控制的前冲感。无躯干和肢体麻木，无大小便功能障碍。以上症状逐渐加重，近3个月又觉右手欠灵活，肢体无震颤，晨起时表现较轻，下午和晚上症状明显。入院体检：认知功能及语言正常，颅神经正常，面部表情正常；四肢肌张力均增高，以右侧明显，左侧仅稍增高，右上肢表现为齿轮样肌张力增高；四肢肌力均正常；两侧腱反射对称活跃，双侧Hoffman征阳性，右侧巴氏征阳性；双手轮替运动稍慢，共济运动正常，感觉正常；无足内翻；行走时起步正常，开始步行速度较快，无明显步态异常，行走十余步后出现右腿向外撇，迈步时右侧步伐减小，并出现身体向右侧侧弯。辅助检查：头颅及颈胸髓MRI平扫及增强均正常。四肢肌电图未见明显异常。血清叶酸、维生素B12均在正常范围。血清铜蓝蛋白正常范围，抗O、血沉均正常，血清ENA正常。血常规、尿常规、肝肾功能电解质等均正常。角膜K－F环阴性。给予美多巴62.5 mg，每天两次口服，3 d后加量至125 mg，每天两次口服，3 d后加量至125 mg，每天两次口服；治疗5 d后症状显著改善，行走无力发僵感明显减轻，右手活动也改善。查体四肢肌张力基本恢复正常，四肢腱反射仍稍活跃，但较前减弱，双侧Hoffman征阳性，双侧巴氏征阴性。行走时身体向右侧侧弯已不明显，右腿外撇好转；观察3 d后出院带药继续治疗，两月后门诊复诊，以上症状进一步好转，但仍较正常行走时差，右腿仍有轻度外撇，遂将美多芭加量至125 mg，每天三次口服。一月后再复诊则基本恢复正常。维持该剂量继续口服美多芭，随访一年，症状控制良好，未出现症状加重。

2 讨 论

DRD有多种遗传方式，其中最重要的一种称为伴显著日间波动的遗传性进展性肌张力障碍（Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD），或称常染色体显性遗传的GTP环化水解酶1缺乏症，由日本学者Segawa于1976年首先描述，故又称Segawa病［2］。是由位于14q22.1－22.2 的 三 磷 酸 鸟 苷 环 化 水 解 酶 1（GTPCH1）基因突变所致［3，4］。GTPCH1是四氢生物喋呤（BH4）合成的限速酶，而BH4又是酪氨酸羟化酶（TH）的主要辅助因子，故GTPCH1基因突变后引起GTPCH1合成下降，继而导致TH活性下降，引起黑质纹状体投射多巴胺合成障碍，导致肌张力障碍及帕金森症候群［4］。病理研究证实DRD患者脑内黑质纹状体多巴胺投射通路结构损害较小，黑质多巴胺神经元数量和细胞群构成正常，没有路易体形成，也没有纹状体变性，这与帕金森病有本质区别［5］。

Furukawa总结 HPD的临床特点为［6］：（1）通常于1岁至12岁间发病（平均年龄6岁），早期运动发育正常，成人发病少见。（2）起病时表现为单肢肌张力障碍，典型表现为足部肌张力障碍（如马蹄内翻足），可引起步态异常。（3）后期可发展为帕金森综合征（震颤主要是姿势性的）。（4）可表现为下肢腱反射活跃或亢进，踝阵挛，大拇趾张力障碍性背屈（易误认为是巴彬斯基征阳性），且不少见。（5）一般智能和认知功能正常，无小脑、感觉和自主神经系统受损表现。（6）有日间症状波动，表现为晨轻暮重，休息后好转。日间波动的严重程度是可变的。少数患者仅表现为运动诱发或加重的肌张力障碍。（7）病情逐渐进展，发展为全身肌张力障碍，但下肢的肌张力障碍在整个病程中一直更明显。（8）随着年龄的增大和病情的进展，日间波动变得渐不明显。（9）对相对低剂量的口服左旋多巴制剂有显著和持续的反应，可达完全或接近完全缓解。达到最好疗效一般需要的药物剂量为小于300～400 mg／d（左旋多巴＋多巴脱羧酶抑制剂）或20～30 mg／kg／d（单用左旋多巴）。（10）无长期左旋多巴治疗后出现的运动并发症，如开关现象、剂末现象及异动症等。（11）女性多见。发病率女性：男性为2∶1至6∶1，且女性的外显率更高。（12）青春期起病者通常较儿童期起病者症状轻，且病情进展较慢，很少发展为严重的全身肌张力障碍。其中日间波动和对小剂量的左旋多巴长期和持久的疗效是本病最重要的特征。

本组两位患者一例为16岁起病，另一例29岁起病，故均可考虑为成人起病。两例都以下肢活动不灵为首发表现，可表现为单侧或双侧，有无力感，但并无肌力的下降。进展较慢，经过数月后均发展至上肢，也表现为活动不灵，精细活动受限，震颤不明显，一例表现为姿势性震颤。本组两例均表现为晨起及休息后症状较轻或减轻，活动后加重。此表现出现率高，可以作为重要的鉴别点之一。推测可能与休息后自身合成的多巴胺得到部分补充相关。患者表现为肢体张力增高，可为单侧或双侧，一般不对称，与帕金森病相似。初期颈部以上的肌肉张力几乎不受影响，本组病例也符合此特点。肢体肌张力增高可表现为肢体发僵感，可有动作明显减慢，活动关节时费力。张力增高时还可以表现为姿势障碍，与帕金森病引起前屈姿势不同，本病比较有特点的是引起足内翻，国内外多有报道，在第一例患者中表现明显，可能与该病较少引起躯干肌张力障碍而较多引起肢体肌张力障碍有关。第二例患者表现为行走时下肢外撇，亦为张力障碍的表现。下肢或足部的姿势异常可能由下肢内外侧肌群张力改变不均衡所致。如长期得不到纠正，有引起持久足部畸形的可能。运动诱发或加重的肌张力障碍为本病较少见的表现，本组例二中患者起步步态正常，行走数步后即表现为右腿外撇，迈步时右腿步伐较小，行走后出现身体右侧侧弯均为此表现。

由于本病发病基础是基因突变后多巴胺合成功能障碍，而多巴胺能神经元保留，多巴胺储存功能正常，故理论上直接补充多巴胺是确切有效的治疗，且不会像帕金森病患者随着病情的进展出现药物疗效减退以及症状波动。事实也确实如此，左旋多巴是所有DRD病人最有效的药物，且长期服用症状改善稳定。国内外多推荐使用左旋多巴与卡比多巴或与苄丝肼联合的复方制剂，从小剂量开始，根据治疗反应逐渐加量，一般达到最好疗效需要的药物剂量不超过300～400 mg／d。虽然左旋多巴的治疗效应可在1～2 d内显示，最大效应可能要8周甚至更长才能出现。此后维持此剂量可以得到持久而稳定的控制。这种反应持续存在，并与病程长短、病情轻重及发病年龄无关，甚至有误诊为脑瘫50余年的该病患者服用左旋多巴后获得显著疗效的报道［6］。本组第1例由于年龄较小，而25岁以下患者不宜使用含苄丝肼的制剂（可影响骨骼发育），故选用息宁（左旋多巴＋卡比多巴）治疗，起始250 mg／d，2 d后即有明显疗效，1周后还有部分症状存在，故加量至375 mg／d，又3 d后症状和体征则基本缓解，长期维持此剂量口服则完全缓解，且一直没有复发或恶化。第2例患者服用美多芭，起效也较快，但症状完全控制则是服药2月以后。2例患者均长期维持一较低剂量口服，控制良好。这些特点均与既往的国内外报道相同。

值得注意的是，本病不少患者表现出锥体束受损的征象，如下肢腱反射活跃或亢进、肢体肌张力增高、踝阵挛、大拇趾背屈（极似巴氏征阳性）等。但是对患者运动皮质区进行磁电刺激后可表现出正常的皮质脊髓活动，表明并无锥体束的损害，而且经过左旋多巴的治疗，肢体痉挛均减轻至消失，腱反射较前也有所减弱，部分可以恢复正常，而大拇趾背屈消失［7］。本组第2例患者表现为双下肢无力、步态障碍，以右侧为主的四肢肌张力增高，腱反射活跃，右侧巴氏征阳性，影像学排除颅内及颈胸段脊髓的部分病变后曾考虑为遗传性痉挛性截瘫，但该患者肌力并无下降，使用减轻肌肉痉挛的药物如妙纳（盐酸乙哌立松片）后几乎无效，而反复查体后证实其两侧肌张力增高明显不对称，右侧有明显的齿轮感，且有晨轻暮重，运动诱发加重等特征，遂使用美多芭试验性治疗，其对左旋多巴的反应与DRD类似才确立为此诊断。另外，要注意的是，有报道称部分患者在左旋多巴制剂治疗初期会出现短暂的异动症。然而与帕金森病及早发型帕金森综合征不同的是，将剂量减小后异动症消失并且不会随着再逐渐加量而再次出现［6］。

本病常规影像学检查并无特殊改变。头CT和MRI均正常。应用突触前多巴胺能标志物行PET及SPECT检查也均正常，与该病患者纹状体多巴脱羧酶、多巴胺转运体和囊泡单胺转运体正常一致，提示纹状体多巴胺神经投射系统未受明显损伤［8］。行［11C］－raclopride PET分析，可发现D2受体结合增加［9］。脑脊液检查可发现biopterin（BP）和neopterin（NP）的含量均明显降低，而在其他肌张力障碍如原发性帕金森病、早发型帕金森综合症的患者脑脊液 NP正常［10］。

除了最常见的HPD外，DRD还包括其他几种少见及罕见的基因缺陷疾病，如常染色体隐性遗传的TH缺陷型DRD（为位于11p15.5的酪氨酸羟化酶（TH）基因突变所致），常染色体显性遗传的墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase）缺陷型 DRD［11］。基因组DNA的测序分析及基因缺失／重复（Deletion／duplication）突变分析有助于诊断。

典型的临床表现、对小剂量左旋多巴制剂良好及持久的反应以及长期治疗无相关运动并发症即可诊断此病。需要鉴别的疾病包括早发型帕金森综合征、原发性肌张力障碍、肝豆状核变性、脑瘫及遗传性痉挛性截瘫等，有条件时行脑脊液BP和NP检测以及基因检测有助于确诊。遇到类似临床表现的患者，特别是儿童，可尽早使用左旋多巴制剂进行试验性治疗。

本病有特殊治疗方法，如能早期诊断，早期治疗且维持用药则预后良好。既可减少长期肌张力障碍导致的畸形，又可减轻长期延误诊治导致的心理疾患，故需引起广泛的重视。

1 Ichinose H，Suzuki T，Inagaki H，et al.Molecular genetics of dopa－responsive dystonia.Biol Chem，1999，380（12）：1355－1364.

2 Segawa M，Hosaka A，Migagawa F，et al.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation.Adv Neurol，1976，14（）：215－233.

3 Shintaku H.Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism and their treatment.Curr Drug Metab，2002，3（2）：123－131.

4 Segawa M.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation.Brain Dev，2011，33（3）：195－201.

5 Wider C，Melquist S，Hauf M，et al.Study of a Swiss dopa－responsive dystonia family with a deletion in GCH1：redefining DYT14 as DYT5.Neurology，2008，70（16 pt 2）：1377－1383.

6 Furukawa Y，Guttman M，Kish SJ.Dopa－responsive dystonia.In：Frucht SJ and Fahn S，eds.Current Clinical Neurology：Movement Disorder Emergencies：Diagnosis and Treatment.Totowa，NJ：Humana Press，2005.20－29.

7 Nygaard TG，Duvoisin RC.Hereditary progressive dystonia／dopa－responsive dystonia.In：Joseph AB，Young RR，eds.Movement Disorders in Neurology and Neuropsychiatry.2nd ed.MA：Blackwell Science，1999.531－537.

8 Furukawa Y，Rajput AH.Inherited myoclonus－dystonia：how many causative genes and clinical phenotypes？Neurology，2002，59（8）：1130－1141.

9 Kishore A，Nygaard TG，de la Fuente－Fernandez R，et al.Stria－tal D2 receptors in symptomatic and asymptomatic carriers of dopa－responsive dystonia measured with［11C］－raclopride and positron－emission tomography.Neurology，1998，50（4）：1028－1032.

10 Furukawa Y，Shimadzu M，Rajput AH，et al.GTP－cyclohydrolase I gene mutations in hereditary progressive and dopa－responsive dystonia.Ann Neurol，1996，39（5）：609－617.

11 Steinberger D，Blau N，Goriuonov D，et al.Heterozygous mutation in 5＇－untranslated region of sepiapterin reductase gene（SPR）in a patient with dopa－responsive dystonia. Neurogenetics，2004，5（3）：187－190.