红细胞分布宽度是预测冠状动脉粥样硬化性心脏病危险的标志物

郑刚

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)是严重威胁人类生命健康的重大疾病，其防治是全世界共同面临的重大的公共卫生问题。近些年来，我国的CAD发病率、住院率和院前死亡率持续攀升，目前每年有超过70万人死于CAD，1998至2008年间我国男性CAD发病率增加26.1%，女性CAD发病率增加19.0%［1-3］。红细胞分布宽度(RDW)是用全自动血细胞分析仪进行定量检测，了解红细胞体积大小是否具有均一性。先进的全自动血细胞分析仪能在十几秒内对约10万个红细胞体积大小进行测定，能够快速、准确地反映红细胞大小变化的不均一性。最近有研究证实，RDW与CAD病变严重程度和预后相关。根据国情和目前我国基层医疗单位的医疗水平，RDW与CAD是否相关?能否将RDW确定为CAD危险的一个标志物?近期陆续发表的一些研究，用部分临床证据对其进行了初步的探索和分析。

1 RDW预测稳定性CAD患者危险的临床证据

Tonelli等［4］对参加胆固醇和再发事件(CRE)研究的4111例、基线水平无心力衰竭(HF)证据的心肌梗死(MI)患者进行了分析。在平均随访60个月后发现，基线RDW水平与校正后的全因病死率密切相关(HR=1.14，P=0.001)。由于贫血与心血管疾病不良预后的关系十分密切，研究者对包括血红蛋白(Hb)在内的一些指标进行了校正，排除了可能的混杂因素，这使得基线RDW水平与CAD患者全因病死率的相关性变得更为可信。

Ani和Ovbiagele［5］对480例已发生过脑卒中的25岁以上成年人进行分析，以期了解RDW与其病死率之间的关系。结果显示，已发生过脑卒中的患者RDW基线水平更高(第四分位数与第一分位数相比)，其心血管疾病所致病死率(HR=2.38)以及全因病死率也会更高(HR=2.00)。因此，研究者认为，RDW可能会成为脑卒中患者的一个较为有用的预后指标。Zalawadiya等［6］将7556例参加美国营养与健康调查(NHNES)1999—2006的参试者，按照弗莱明汉10年CAD事件危险分成3组。用校正多变量Logistic回归分析评价RDW与普通人群CAD危险关系。在校正了所有可能影响RDW的因素后发现，RDW升高可以预测将来发生CAD危险。

也有学者对RDW与CAD严重性和复杂性进行研究，Isik等［7］对193例基线无贫血、接受冠状动脉造影(CAG)的稳定性心绞痛患者监测RDW。结果显示，与无CAD者相比，CAD患者的 RDW 显著升高(P＜0.001)。RDW 与SYNTAX评分有较好的相关性(r=0.55，P＜0.01)。多变量Logistic回归分析显示，RDW可以独立预测CAD(OR=4.80，P＜0.001)和 SYNTAX 评分高(OR=2.28，P＜0.01)。

2 RDW预测急性冠状动脉综合征患者危险的临床证据

2.1 急性冠状动脉综合征

急性冠状动脉综合征(ACS)是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、破损或内出血，继之血栓形成而引起的急性缺血性心脏病，是临床常见的心血管急症。有学者对RDW联合肌钙蛋白T(cTnT)诊断ACS的价值进行了初步探讨。Lippi等［8］对2304例因胸痛考虑为ACS患者进行ROC曲线分析，结果显示，RDW 的ROC曲线下面积为 0.705，95%CI:0.691～0.718，cut-off值为 14%，敏感度为 79%，特异度为50%。尽管这与cTnT的敏感度和特异度都难以相比，但是RDW仍然对ACS表现出了很好的诊断价值。并且，将二者联合使用，可以将敏感度提高至99%(单独使用cTnT的敏感度为94%)。由于RDW的检测比cTnT要更为经济廉价，因而研究者认为，可以考虑将其列入一个诊断ACS的参考指标。

Cavusoglu等［9］分析了2年间未经选择的接受过CAG的389例男性患者检验数据，经多参数基线变量校正(包括Hb含量和是否存在HF等因素)并利用Cox比例风险模型进行分析。结果发现，RDW是一个很强的全因病死率的独立预测因子(HR=2.69，P=0.0008)。而且，在这些研究人群中的非贫血患者(HR=4.73，P=0.0003)和 ACS 患者(HR=2.90，P=0.0082)中，其基线 RDW 值也可以作为独立的全因病死率预测因子。

我国学者对中国人群RDW与ACS短期预后相互关系进行了探讨，1654例因ACS住院的患者接受RDW测定。多变量Logistic回归分析显示，RDW可以独立预测ACS住院患者一个月内心原性死亡(OR=2.11，P＜0.001)、HF 和 MI再发(OR=2.13，P＜ 0.001)危险［10］。Azab 等［11］将 619 例非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者，按RDW值分成3组。结果显示，RDW可以独立预测NSTEMI患者长期死亡率，校正了可能影响RDW因素后，RDW每升高1单位，全因死亡危险升高 10%(HR=1.10，P=0.042)。

2.2 急性心肌梗死

研究已证实，RDW可以作为HF、ACS和稳定性心绞痛患者危险评估的标志物，RDW是否可以预测急性心肌梗死(AMI)患者的预后?Dabbah等［12］对1709例因AMI住院患者基线RDW与预后关系进行研究，在校正临床各种参数、基线Hb、平均红细胞容积和左心室射血分数后，Cox回归分析显示，AMI患者住院期间的RDW值增加与未来发生死亡相关(HR=1.13)。

另一项研究试图用RDW作为早期识别AMI标志物，结果显示，在女性AMI患者RDW明显升高(P=0.0079)，而男性AMI患者RDW升高不明显。该研究结果提示，RDW作为AMI患者预后标志物可能存在性别差异［13］。Vaya等［14］在119例AMI患者出院前测定RDW、炎症标志物等，平均随访21个月。Logistic回归分析显示，在校正贫血等可能影响RDW因素后，RDW＞14%可以使心血管事件危险升高6倍(OR=6.19)。

AMI再灌注治疗中最重要的一项措施是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，RDW是否可以作为接受PCI治疗的AMI患者预后指标?Uyarel等［15］对256例ST段抬高心肌梗死(STEMI)且接受PCI治疗患者进行回顾性分析。与RDW值正常组相比，RDW升高组院内死亡率显著升高;RDW值升高者长期血管预后不良(P＜0.001)。Cox比例风险模型进行分析显示，RDW升高可使接受PCI治疗的AMI患者心血管死亡危险增加83%(HR=1.831);使非贫血AMI患者心血管死亡危险增加近3倍(HR=2.703)。该研究结果提示，STEMI接受PCI治疗患者的RDW是住院和长期心血管死亡危险的一个标志。

另一项研究探讨了RDW与AMI再灌注关系，556例STEMI患者按RDW值高低进行分组，比较各组接受再灌注治疗后的TIMI血流分级。结果显示，RDW升高与TIMI血流分级＜3级相关(P＜0.001);RDW升高可以独立预测再灌注不良(OR=2.20，P=0.05)。该研究结果证实，AMI患者住院期间RDW升高与PCI治疗后再灌注不良相关，其可能是RDW为接受PCI治疗AMI患者住院和长期心血管死亡危险标志的一个原因［16］。

3 RDW作为预测CAD危险标志物可能机制

RDW作为CAD的预测指标确切的基本机制还不清楚。近年来提出各种各样的机制来解释RDW与CAD预后不良的相关性，其中包括CAD危险因素、神经内分泌激活、红细胞无效生成、炎症、肾功能受损和营养不良等。上述任何一种机制均可影响RDW，但也可能是上述机制与预后相关性在RDW上的综合反映。

3.1 心血管危险因素

颈动脉斑块有助于诊断无症状的亚临床动脉粥样硬化，可以预测普通人群和心血管高危人群死亡危险。Wen［17］对156例高血压患者进行颈动脉超声和RDW检测。结果显示，RDW以颈动脉斑块存在独立相关。Tanindi等［18］研究发现，与健康对照组相比，高血压前期和高血压患者的RDW显著升高且独立于年龄、炎症和贫血。RDW升高可以预测收缩压和舒张压升高。多项研究证实，2型糖尿病伴有大血管和微血管合并症者预后不良。Malandrino等［19］采用NHNES 3代表美国成年人样本的资料，探讨RDW能否反映2型糖尿病患者是否合并大和微血管合并症。结果显示，RDW升高可使糖尿病患者血管疾病危险增加2倍(OR=2.06)、MI危险增加 4 倍(OR=4.40)、卒中增加近 3 倍(OR=2.56)和肾病增加2倍(OR=2.33)，但与糖尿病视网膜病变无关。

3.2 炎性细胞因子的作用与红细胞无效生成

CAD、特别是AMI时产生的大量炎症因子抑制了骨髓造血功能和EPO的生成，并影响铁代谢。Lippi等［20］对3845例门诊患者常规体检的RDW、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、红细胞沉降率(ESR)及其他实验室结果进行研究。根据RDW的四分位数进行分组，发现不同组别的hs-CRP、ESR水平随RDW增加而逐级递增(P＜0.001)，RDW值最高组中hs-CRP及ESR两者水平是RDW最低值组的3倍。且hs-CRP＞3 mg/L和ESR＞40 mm/h患者比例随RDW值增高均稳定增加(均为P＜0.001)。在多变量回归分析中，ESR和hs-CRP可独立于年龄、性别、平均红细胞体积、Hb和铁蛋白等变量预测RDW。该研究证实炎症可导致RDW的增高。

另一项研究进一步探讨了炎症导致RDW升高的机制，发现炎症细胞因子可使骨髓红系干细胞对促红细胞生成素(EPO)刺激不敏感，阻止其抗细胞凋亡和促进成熟的作用。增高的RDW还可能与慢性炎症导致的红细胞无效生成有关。炎性细胞因子抑制了红细胞的成熟，导致不成熟的红细胞进入循环，使得红细胞大小异质性增加进而使得RDW增高［21］。但也有研究证实，RDW对CAD患者预后判断与炎症无关，有关RDW升高独立预测CAD预后不良的机制可能另有原因［22］。

3.3 神经内分泌系统的激活

实验及临床研究均报道红细胞生成加速与神经内分泌激活相关。Fukuta等［23］对连续226例行冠状动脉造影的CAD患者检测RDW、BNP及hs-CRP。结果显示，RDW与血BNP水平(r=0.21，P＜0.01)相关，而与 hs-CRP 水平(r=0.04，P＞0.1)无关。校正潜在混淆因素包括年龄、性别、体质指数、肾小球滤过率，Hb和与BNP相关的血流动力学因素(包括增高的左心室收缩末期压力和左心室收缩未期容量、左心室顺应性降低)，但RDW仍然与BNP独立相关。研究者还对其中130例患者检测了EPO水平，EPO与RDW显著相关(r=0.34，P＜0.01)而与 BNP 水平不相关(r=0.028，P=NS)。把EPO纳入多元回归模型，RDW 可被 BNP(r2=0.039，P＜0.05)和 EPO(r2=0.116，P＜0.001)所预测。该结果显示，增高的EPO而不是hs-CRP与高RDW相关，提示EPO增加是可能引起RDW增高的原因。而BNP的产生主要是由于心室对室壁张力增加和血管舒张反射的反应，一系列血管收缩的神经介质包括血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素可直接促进BNP的分泌，这些神经介质被认为可以通过促进EPO的生成而刺激红细胞的增生。这可能解释增高的BNP与高RDW相关性的机制。这一结果提示普通和HF人群中高RDW与病死率相关可用神经内分泌激活来部分解释。

3.4 肾功能减退

一项对8585例门诊患者常规测定RDW、肌酐及其他实验室指标的研究，根据RDW的四分位数进行分组，发现不同组别的估测肾小球滤过率(eGFR)水平随RDW增加而逐级递减(P＜0.001)。而 eGFR ＜60 ml·min-1·1.73 m-2患者比例随RDW值增高而稳定增加(P＜0.001)。在逻辑回归分析中，低eGFR值可强烈预测RDW值升高。这一结果提示，RDW与肾功能之间有负性的分级相关性［24］。Emans等［25］的研究也证实，RDW升高与肾功能衰竭相关。在广泛的左心室收缩功能不全和CHF患者中，肾功能减退一直被认为是心血管事件及全因死亡率的独立预测因子。因此，RDW对CAD患者预测作用可能是通过肾功能这一中间因素介导而实现。

3.5 营养不良及红细胞代谢物缺乏

AMI患者处于应激状态下，为高代谢状态，同时疼痛焦虑、营养摄入减少、造血原料不足导致贫血。摄入减少而出现上述物质的缺乏也是RDW值增高的一种影响机制［26］。Tziakas等［27］前瞻性对红细胞膜上胆固醇成分(CEM)进行研究。结果显示，CEM水平与RDW值呈正相关(r=0.32，P＜0.001)。多变量线性回归分析显示，CEM与RDW相关且独立于可能影响RDW的混杂因素。该结果提示，机体的营养状态与RDW显著相关，营养不良也可能是一种机制。

上述临床证据提示，ACS患者处于应激状态下，为高代谢状态，同时疼痛焦虑、营养摄入减少、造血原料不足导致贫血;神经内分泌系统激活，血液中强烈缩血管物质水平增加，肾血管收缩导致肾脏缺血性损伤，EPO合成下降;ACS时产生的大量炎症因子抑制了骨髓造血功能和EPO的生成，并影响铁代谢;ACS治疗时使用抑制血小板聚集、溶栓等药物时导致组织器官出血，引起失血性贫血。

小结 临床证据显示，RDW不仅可以预测稳定性CAD患者危险，并且是ACS和AMI患者的预后指标。RDW不仅可以对CAD患者进行临床早期危险分层，而且可以判断AMI接受PCI治疗后再灌注情况。虽然有关RDW与CAD相关性的确切机制尚未明了，但研究已提示RDW升高可能与CAD危险因素、神经内分泌激活、红细胞无效生成、炎症、肾功能受损和营养不良等有关。上述任何一种机制均可影响RDW，也可能是上述机制与预后相关性在RDW上的综合反映。冠状动脉粥样硬化性疾病的发生发展是一个漫长的过程，这决定了理想的早期诊断和防治体系必然是从症状出现前的早期病理过程阶段就开始发挥作用，CAD诊断及防治的重心前移是必然的发展趋势。由于测定RDW的费用低，操作方便，在我国无论任何地区，不管是乡村医院还是社区医院均可以实施。RDW普及和应用推广，可以实现CAD诊断及防治的重心前移，及时识别高危CAD患者，减少CAD的病死率。

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